《The Journal of Physiology》：Fasting-induced glucose intolerance is not impacted by the addition of daily exercise: A randomized crossover study
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短期禁食（48–72 h)会损害胰岛素敏感性（insulin sensitivity, IS）和葡萄糖耐量（glucose tolerance, GT），但目前尚不清楚有氧运动——其已知具有胰岛素增敏效应——能否减轻禁食诱导的葡萄糖稳态（glucose hom
短期禁食（48–72 h)会损害胰岛素敏感性（insulin sensitivity, IS）和葡萄糖耐量（glucose tolerance, GT），但目前尚不清楚有氧运动——其已知具有胰岛素增敏效应——能否减轻禁食诱导的葡萄糖稳态（glucose homeostasis）下降。为确定在短期禁食期间增加运动是否会影响再喂养后的血糖反应，研究人员实施了一项随机交叉设计，16名健康成人（8男8女，24±4岁）在两种条件下各禁食48 h：一种条件为仅禁食(FAST），另一种为禁食联合每日骑行运动（FAST+EX，包括50 min中等强度持续训练+5×1 min高强度间歇训练），运动分别在基线和禁食24 h时进行。通过毛细血管血糖测量和连续血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）评估混合餐耐量试验（mixed meal tolerance test, MMTT）的血糖反应，测量时间点包括禁食前、禁食后以及再喂养24 h后。结果显示，与基线相比，禁食48 h时2 h MMTT的毛细血管血糖和CGM增量曲线下面积（incremental area under the curve, iAUC）均显著升高（P<0.001），而增加运动并未改变这一效应（条件×时间交互作用，P>0.364）。再喂养24 h后，2 h CGM iAUC较禁食48 h时显著降低（两种条件均P<0.001），但仍高于基线水平（P = 0.01）。探索性分析发现，再喂养后女性的2 h毛细血管血糖iAUC（P = 0.020）、CGM血糖iAUC（P<0.001）和血浆葡萄糖（P<0.001）较男性升高更为显著，且女性在再喂养后24 h内的CGM指标受损更严重（P<0.01）。研究结果表明，联合中等强度持续训练和高强度间歇训练的运动并不能减轻禁食诱导的葡萄糖稳态紊乱，且葡萄糖不耐受在再喂养后24 h仍持续存在。
禁食作为一种干预手段，近年来在科学界和公众中受到广泛关注，临床前模型和临床研究初步证据表明，各种禁食方案在预防和改善心血管代谢、神经退行性、炎症性和肿瘤性慢性疾病方面具有治疗潜力。其中，短期禁食——定义为2–3天不摄入热量的时期——日益流行。短期禁食的许多潜在治疗效益归因于外源性营养素缺失时发生的"代谢转换"：脂肪组织脂解作用显著增强，诱导全身代谢向脂肪酸和酮体氧化转变，同时碳水化合物利用减少。这种底物利用的转变被认为有助于多种细胞过程的有利变化，从而对慢性病的预防和管理具有治疗意义。
然而，禁食后必然出现的再喂养期所伴随的代谢适应却受到有限关注。研究表明，短期禁食后，胰岛素刺激的葡萄糖处置能力和葡萄糖耐量均显著降低，这种现象被视为饥饿期间为大脑节省葡萄糖的适应性反应，其机制可能与禁食2–3天后循环游离脂肪酸（free fatty acids, FFA）显著升高（约2–5倍）有关。升高的FFA可通过底物直接竞争和/或脂质介导的胰岛素信号抑制来损害肌肉内葡萄糖代谢。
与禁食相反，急性运动通常产生显著的胰岛素增敏和降糖效应。运动初期，骨骼肌葡萄糖摄取的增加独立于经典胰岛素信号通路，主要归因于收缩介导的GLUT4向细胞膜的转运上调；运动后数小时至数天内，收缩介导的葡萄糖摄取增加被增强的胰岛素敏感性所取代。然而，在短期禁食期间进行运动能否抵消禁食介导的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量下降尚不明确。由于脂质可利用性升高可能是禁食诱导胰岛素敏感性下降的重要因素，急性运动对肌肉内脂质代谢的调节作用可能在此情境下具有保护性。此外，禁食与运动联合导致的骨骼肌糖原含量持续降低可能成为再喂养后葡萄糖处置的有力刺激。
目前，禁食诱导的葡萄糖耐量紊乱的持续性在很大程度上有待探索。由于禁食诱导的葡萄糖不耐受的机制基础可能是多因素的，难以预测这种效应在再喂养后多久能够逆转。初步数据表明，代谢紊乱可能在初始再喂养后的数小时至数天内持续存在。因此，对短期禁食后血糖的持续监测对于探索禁食诱导的葡萄糖稳态损伤的逆转时间进程具有必要性。
基于此，本研究的首要目的是确定日常运动能否减轻短期禁食诱导的葡萄糖耐量降低；次要目的是探索短期禁食后葡萄糖稳态紊乱的持续性，以及禁食期间增加运动是否会影响这种持续性。该研究发表于《The Journal of Physiology》。
研究人员采用了随机交叉试验设计，16名健康成人（8男8女，24±4岁，来自加拿大不列颠哥伦比亚大学奥肯那根校区）参与研究，样本经纳入排除标准筛选，要求每周中等至剧烈体力活动≥150 min。研究包含两次48 h禁食，间隔5天洗脱期，通过Sealed Envelope工具进行随机化。两种实验条件分别为：FAST（仅禁食）和FAST+EX（禁食联合运动）。运动方案为：基线时和禁食24 h后各进行一次60 min骑行，包括50 min中等强度持续训练（目标为年龄预测心率储备的60%）和5×1 min高强度间歇训练（目标为心率储备的90%），间歇期间1 min被动恢复。研究使用Lode Excalibur Sport功率自行车和Polar H10心率监测仪。糖代谢评估采用MMTT（Ensure Plus，350 kcal，50 g碳水化合物），在禁食开始、禁食48 h后以及再喂养24 h后进行，通过Abbot Freestyle Precision Neo进行毛细血管血糖和β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate, BHB）测量。CGM采用Freestyle Libre 2，放置于非优势上臂，15 min间隔记录组织间液葡萄糖，数据经LibreView软件提取和视觉检查清理，通过Diametrics平台计算平均血糖、严格范围时间（3.9–7.8 mmol/L）和血糖变异性（标准差SD和变异系数CV）等指标。静脉血样用于测定血浆葡萄糖、胰岛素（酶联免疫吸附测定）和FFA（酶法测定）。统计分析采用线性混合效应模型，条件（FAST vs. FAST+EX）与时间点的交互作用为固定效应，性别、条件顺序和时期为协变量，受试者为随机截距。
研究结果部分，"参与者特征"显示16名参与者全部完成研究，方案依从性100%，仅1人在首次禁食条件中出现不良反应（恶心呕吐）。
"禁食与再喂养的代谢反应"部分：2 h CGM iAUC在禁食48 h时相对于基线显著升高（两种条件均P<0.001），再喂养24 h后较48 h显著降低（P<0.001），但仍高于基线（P = 0.014）。2 h毛细血管葡萄糖iAUC同样在禁食后显著升高（P<0.001）。禁食48 h后2 h餐后血浆葡萄糖和胰岛素均较基线升高（均P<0.001），血浆葡萄糖/胰岛素比值显著降低（提示胰岛素敏感性降低，P<0.001）。血浆FFA存在显著的条件×时间交互作用（P = 0.044），FAST+EX条件在48 h时2 h餐后血浆FFA更高（P<0.01）。BHB存在显著的条件×时间点交互作用（P = 0.001），FAST+EX在48 h MMTT前BHB水平显著高于FAST（P<0.01）。
"探索性性别差异"部分：2 h CGM iAUC存在性别主效应，探索性分析提示该差异仅见于48 h时（P<0.001）。尽管其他结局的性别效应未达统计学显著性，但探索性分析显示48 h MMTT后血浆葡萄糖（P<0.001）、胰岛素（P = 0.050）和2 h葡萄糖iAUC（P = 0.020）在女性中显著高于男性。女性在再喂养后血浆FFA也略高（时间×性别交互作用，P = 0.016）。
"禁食后24 h的葡萄糖稳态"部分：16人中有13人在至少一次禁食后具有>70%的可行CGM数据。条件对平均血糖、血糖变异性（SD和CV）和严格范围时间均无显著影响（均P>0.1）。性别对SD、CV和严格范围时间有显著影响（均P<0.01），女性SD和CV更高、严格范围时间更低。
"禁食后72 h的葡萄糖稳态"部分：在两种条件下，第1天（0–24 h）的平均血糖、SD和CV均显著高于第2天和第3天，严格范围时间显著低于第2天和第3天；第2天与第3天之间均无显著差异。无任何CGM指标存在显著的条件×时间交互作用。性别对SD、CV和严格范围时间有显著影响，探索性分析显示这些性别差异主要由第1天女性更高的SD和CV、更低的严格范围时间驱动（均P<0.001），第2天和第3天性别间无显著差异。
讨论部分，研究人员指出，正如预期，48 h禁食显著降低了葡萄糖耐量，且在再喂养24 h后仍部分存在；但与假设相反，每日运动未能有效缓解禁食诱导的葡萄糖不耐受。禁食48 h时CGM和毛细血管血糖iAUC较基线增加约3–4倍，而运动条件间数值基本相似。尽管FAST+EX在48 h MMTT的2 h时相毛细血管血糖略低（中等效应量d = 0.5），但交互作用未达显著性（P = 0.064）。研究人员推测，运动带来的额外代谢应激可能对禁食相关代谢变化产生叠加效应，反而抵消了运动的胰岛素增敏效应。
关于性别差异，研究发现女性在禁食诱导的葡萄糖不耐受程度上可能大于男性，尽管基线时葡萄糖耐量相似。这可能反映了禁食期间脂质代谢的性别二态性，包括女性更高的脂解率、血浆FFA浓度和骨骼肌脂质沉积。先前比较男女性再喂养代谢反应的研究未发现血糖的性别差异，但报道了女性更高的胰岛素反应，提示女性胰岛素敏感性受损可能更严重。
关于禁食诱导葡萄糖不耐受的恢复，CGM监测显示再喂养24 h后 largely 但未完全逆转。0–24 h、24–48 h和48–72 h三个24 h周期的分析显示，第1天所有CGM指标均显著差于第2天和第3天，但第2天与第3天之间无差异，提示葡萄糖稳态在第2天和第3天基本恢复。
研究结论指出：在短期禁食期间进行日常运动不能减轻再喂养时禁食相关的葡萄糖稳态下降；葡萄糖耐量在正常进食再引入后24 h largely 但未完全恢复。短期禁食后再喂养引起的显著葡萄糖稳态紊乱在评估某些禁食方案的广泛健康影响时值得考虑，因为即使是短期的高血糖状态也与氧化应激和血管功能损伤相关。未来针对短期禁食的研究应进一步表征再喂养对各种细胞过程的影响，以适当指导禁食治疗策略的应用，并确定如何优化禁食方案以减轻与再喂养相关的潜在不良代谢结局。
