综述：脊髓损伤再生医学的精准髓内递送技术进展：临床前研究与临床试验综述

《Neurochirurgie》：Advances in tailored intraparenchymal delivery of regenerative medicine for spinal cord injury: a review of preclinical studies and clinical trials

Nicolas Serratrice

法国马赛Vert Coteau私立医院马赛脊柱研究所

摘要

髓内（脑实质内）注射作为一种极具前景且高度精准的方法，可用于治疗脊髓损伤，能够将治疗药物直接输送到脊髓组织中。该技术可绕过血液-脊髓屏障等系统性障碍，让高浓度的治疗药物精准地作用于损伤部位或其周边。在包括啮齿类动物、兔子、猪和非人灵长类动物在内的临床前脊髓损伤模型中，人们已通过脑实质内注射多种物质——如间充质干细胞、基因治疗载体、神经营养因子以及基于生物材料的水凝胶——来促进神经保护、调节免疫反应并助力轴突再生。注射时机至关重要，通常需根据治疗目标选择在损伤后的急性期（≤48小时）、亚急性期（7–14天）或早期慢性期进行。高分辨率7T磁共振成像等影像学和组织学分析已证明，该方法在大型动物脊髓损伤模型中的准确性和空间精确度很高。早期的临床试验表明，通过立体定向或显微外科引导进行脑实质内注射——尤其是干细胞或病毒载体注射——是安全且可行的。尽管功能恢复效果仍存在差异，但这种能够精准作用于脊髓组织的方法，为未来脊髓损伤的联合再生疗法提供了重要可能性。

引言

脊髓损伤会导致运动、感觉和自主功能严重受损，这主要是因为成年中枢神经系统本身具有有限的再生能力，且损伤后会处于不利的微环境之中[1]。损伤初期，炎症反应、胶质细胞瘢痕形成、具有抑制作用的细胞外基质分子（例如硫酸软骨素蛋白聚糖），以及血管和细胞外基质结构的破坏，都会共同阻碍轴突再生和功能恢复。

过去十年间，诸如干细胞移植（包括神经干细胞/祖细胞以及诱导多能干细胞衍生物）[[4], [5], [6], [7]]、生物材料（支架、水凝胶）[8]、基因治疗[9]以及神经营养因子[10,11]输送等再生医学方法，在临床前模型中展现出改善这些障碍的潜力。然而，尽管取得了进展，要将这些技术转化为切实的临床疗效仍面临诸多限制。其中的主要挑战包括确保药物精准递送、控制治疗药物的空间和时间释放、避免给药过程中造成进一步组织损伤，以及克服血液-脊髓屏障等解剖学障碍[2,3]。

一种备受关注的递送策略是将治疗药物直接注入脊髓组织内部，通常是在损伤部位或其周边[12]。与鞘内注射（注入脑脊液）或硬膜外注射不同，这种方法能将再生疗法直接送达损伤处。这种递送方式可以绕过血液-脊髓屏障和胶质细胞瘢痕等生理障碍，而这些障碍往往会影响系统性或非精准递送途径的效果。它能够实现更高的局部药物浓度，减少脱靶效应，并实现更精准的空间控制。不过，脑实质内递送也存在一些实际操作和安全方面的难题，包括手术侵入性、可能造成的额外组织损伤、药物从注射部位的扩散受限、难以控制持续释放，以及不同患者之间损伤大小和位置的差异。

鉴于越来越多的临床前证据以及正在开展的探索各种再生方法的早期临床研究，及时更新我们对定制化脑实质内递送策略作用机制的理解十分必要。在本综述中，我们汇总了近期关于脊髓损伤脑实质内递送的相关研究，重点介绍了新型生物材料、可控释放系统、细胞疗法、基因递送载体，以及优化靶向效果和减少副作用的策略。同时，我们也指出了当前存在的局限性，并提出了未来朝着更高效、更具临床应用价值的疗法方向发展的建议。

章节节选

材料与方法

本综述采用叙述性文献综述的形式，旨在整合目前关于脊髓损伤脑实质内递送策略的临床前和临床研究证据。虽然进行了系统的文献检索，但其目的是对该领域提供一个全面的定性概述，而非正式的系统性综述或元分析。

我们通过PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了系统的文献检索，以找出相关研究

从动物实验中我们获得了哪些启示？

在脊髓损伤的动物模型中，人们已经对脑实质内递送治疗药物的方法进行了大量研究，许多研究采用了干细胞（间充质干细胞/基质细胞、神经干细胞/祖细胞）、生物材料支架以及生长因子，以此来增强神经保护作用并促进再生（见表1）[13]。

小鼠：在脊髓损伤的小鼠模型中，神经干细胞（NSCs）的脑实质内移植是一种广泛使用的策略，因为它能够将细胞直接输送到损伤部位

结论

本文所回顾的五十多项临床前和临床研究都表明，直接的髓内干细胞注射以及联合疗法，都是治疗脊髓损伤的极具前景的方法。早期研究结果显示，这类治疗方法具备良好的可行性、安全性及耐受性，尤其是在损伤后的急性期和亚急性期进行治疗时，因为此时损伤周围的环境更有利于治疗药物的发挥作用

作者贡献

所有作者均确认自己符合国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）规定的作者资格标准。

资金支持

本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织提供的资助。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务或个人利益关系。