使用多对比度后处理和深度学习量化多发性硬化症MRI数据集中的皮层病变

《Communications Medicine》：Quantifying cortical lesions in multiple sclerosis MRI datasets using multi-contrast post-processing and deep learning

　　

背景：多发性硬化症（MS）是一种累及中枢神经系统白质和灰质的慢性神经系统疾病。尽管皮层病变在MS中的参与已得到充分证实，但在典型磁共振成像（MRI）协议上对其进行可视化的可行性限制阻碍了其在几乎所有临床试验中的评估。最近，几种后处理方法，包括合成对比度和基于人工智能（AI）的方法，已显示出增强传统MRI数据上皮层病变检测的潜力。这些方法有潜力重新分析现有的临床试验数据，以回答关于MS发展和治疗效应的关键机制问题。方法：研究人员试图评估将现有方法组合并扩展为一个统一框架进行分析的可行性，使用来自大型、多中心、3期ORATORIO试验的数据（全部n=732，年龄=44.6±8.0；开发子集n=80，年龄=46.6±7.1）。研究人员特别评估了其中三种最有前景的方法——流体衰减反转恢复平方（FLAIR²）、T1/T2比值和人工智能衍生的双反转恢复（AI-DIR）——并引入了一种新的组合对比度，称为多模态皮层病变增强（MMCLE）。研究人员还利用基于Transformer的语义分割来改进这些病变的自动检测和描绘。结果：在基线时，研究人员检测到每位参与者14.8±20.72个病变，对于盲法MMCLE，以所有对比度的同时审阅作为参考，跨受试者的真阳性率为86.0%，假阳性率为8.4%。在场强和采集类型之间观察到高重复性（组内相关系数ICC 88.8-92.5%）。结论：研究人员证实，使用这些方法可以清晰地可视化和量化皮层病变。通过深度学习，研究人员还证实了同时使用多种对比度可以提高量化效果。

多发性硬化症（MS）是一种累及中枢神经系统白质和灰质的慢性免疫介导疾病，近年来研究表明皮层病变在疾病早期即已出现，并与临床残疾和认知障碍密切相关。然而，在常规磁共振成像（MRI）协议上，由于分辨率和对比较低的限制，皮层病变难以可视化，这阻碍了其在大规模临床试验中的评估。尽管已有多种后处理方法（如流体衰减反转恢复平方（FLAIR²）、T1/T2比值和人工智能衍生双反转恢复（AI-DIR））在增强皮层病变检测方面展现出潜力，但它们尚未被统一应用于遗留的临床试验数据中。为解决这一问题，研究人员开展了本研究，旨在评估将这些方法组合成一个统一框架的可行性，并利用大型多中心3期ORATORIO试验数据（共732例原发进展型MS患者，其中80例为开发子集）进行验证。研究人员得出主要结论：通过整合合成对比度和深度学习分割，可以显著提高皮层病变的检测量化能力，特别是新提出的多模态皮层病变增强（MMCLE）对比度在对比度-噪声比（CNR）和检测准确性上表现最优，且该方法在不同场强和采集类型间具有高重复性。这些结论表明，遗留的临床试验数据可以被重新分析，以揭示皮层病变在MS发展和治疗反应中的关键机制，为疾病研究和药物评估提供了新的工具。该论文发表在《Communications Medicine》。

在技术方法方面，研究人员主要采用了以下关键技术：1）合成对比度生成：FLAIR²通过对齐后FLAIR和T2图像的体素级乘法获得；T1/T2比值由T1图像除以T2图像得到；AI-DIR基于预训练的生成对抗网络（GAN）将T1、T2、FLAIR和质子密度（PD）四种常规对比度合成为合成双反转恢复图像；MMCLE则通过体素级乘法融合AI-DIR和FLAIR²，以增强共识区域并抑制噪声。2）基于Transformer的语义分割：采用滑动窗口UNEt Transformer（Swin-UNETR）架构进行自动病变检测和描绘，该架构结合了卷积神经网络（CNN）的层级特征学习和Transformer的自注意力机制。3）后处理及验证流程：包括图像配准（线性至标准空间）、强度标准化、非线性纵向配准（通过Advanced Normalization Tools实现受限变形）和减法成像（用于活动性病变检测）。样本队列来源为ORATORIO试验（21种不同扫描仪模型，81%为1.5T，19%为3T），同时使用了两个额外的验证数据集：99例1.5T和3T配对扫描，以及38例2D和3D FLAIR配对扫描，以评估跨场强和采集类型的稳定性。

研究结果部分包括以下各小节：

- MMCLE在病变检测中提供高对比度-噪声比：通过计算每种对比度下病变相对于正常表现组织（包括脑组织、灰质和白质）的CNR，发现MMCLE的CNR最高（对正常表现脑组织和灰质p<0.001，对正常表现白质p≤0.004），显著优于FLAIR²和其他对比度，尽管其标准偏差较高。

- 所有皮层病变敏感对比度在盲法对比分析中显著优于常规成像：三位独立评估者随机审阅每个病变在每种对比度下的裁剪图像（包括真实病变和匹配的假病变区域），结果显示MMCLE的平均Cohen’s kappa最高（0.78），真阳性率（TPR）为86.0%，假阳性率（FPR）为8.4%；T1/T2比值的TPR为74.6%，但FPR高达14.9%。评估者间一致性在MMCLE上最高。

- 大部分观察到的病变为白质-皮质交界性病变：通过回顾性手动分类，82.0%的皮层病变为白质-皮质交界性（leukocortical），12.5%为皮质内（intracortical），5.5%为软膜下（subpial）。在3T和7T数据上进行的验证显示，3T可见病变的分类准确率为90.2%（p<0.001）。自动化分类（基于病变体积位于皮质内的百分比）结果相似，74.7%为白质-皮质交界性，25.3%为皮质内或软膜下。

- AI训练强调多对比度同时审阅的必要性：对80例开发子集进行五折交叉验证，训练了基于不同输入对比度（包括单个对比度和所有对比度联合）的Swin-UNETR模型。联合所有四种皮层病变敏感对比度的模型Dice分数最高（49.4±1.7），而单独使用T1/T2比值的模型最低（37.2±1.6）。在732例全数据集上训练的最终部署模型（输入所有四种敏感对比度）Dice为59.9±1.3；直接使用原始图像（T1、T2、FLAIR和PD）训练的模型Dice为53.1±1.5；在纵向活动性病变检测方面，新发病变Dice为15.6±4.3，增大病变Dice为8.4±6.1。

- 附加验证表明在1.5T和3T场强之间以及2D和3D FLAIR之间具有相对稳定性：在99例同时接受1.5T和3T扫描的受试者中，使用完整管线检测到的病变数量组内相关系数（ICC）为92.5%（95% CI: 88.8-94.9%），病变体积ICC为88.8%（95% CI: 83.7-92.3%）。在38例同时接受2D和3D FLAIR的受试者中，病变数量ICC为86.2%（95% CI: 75.2-92.6%），病变体积ICC为87.2%（95% CI: 75.7-93.3%）。Bland-Altman分析未显示显著偏倚。

在讨论部分，研究人员强调多对比度联合使用具有明显优势，MMCLE作为单一对比度时检测效果最好，其高CNR部分归因于AI-DIR的噪声抑制和FLAIR²的病变敏感性。同时使用多个对比度不仅提高了AI检测的Dice分数（1.62倍于常规成像），还降低了假阳性率。研究还观察到，大多数病变为白质-皮质交界性，这反映了当前MRI方法对软膜下病变的检测偏倚，与实际病理数据（软膜下病变体积最大）不一致。研究人员指出，这些方法主要适用于宏观皮层病变，结果应视为皮层受累的保守估计。此外，讨论中提到各对比度的具体特点：AI-DIR平滑但未发现虚假病变，反而偶尔出现“阴性幻觉”（病变在AI-DIR上对比度降低）；FLAIR²较噪但显示大部分病变；T1/T2比值最适合作确认序列。研究局限性包括缺乏金标准（如组织病理学或7T MRI）、仅针对原发进展型MS人群以及AI-DIR可能因非AI对比度确认要求而被低估。研究结论翻译如下：总之，这些方法的联合使用具有量化MS中皮层病变负担和演变的巨大能力。这可以使研究人员重新利用和重新评估广泛的临床试验数据集，以通过实验数据理解皮层病变演变和治疗。它还可以在未来研究设计中增加灵活性，当皮层病变是期望的结果指标时，提供一种替代方案来替代包含高级序列。鉴于这些病变的重要性，应在许多已有可用的不同治疗机制的临床试验数据集中紧急研究这一点。