《Molecular Genetics & Genomic Medicine》：Correlation Analysis of Clinical, Imaging, and Genetic Etiologies in Pediatric Hereditary Cerebellar Atrophy: A Single-Center Study
编辑推荐：
目的：研究人员旨在调查患有遗传性小脑萎缩（CA）的患儿中临床特征、神经影像学表现与遗传学数据之间的关联。方法：研究人员在重庆医科大学附属儿童医院（2015–2024年）纳入了102例诊断为遗传性CA的患儿队列。采用单变量和多变量分析评估临床-神经影像-遗传学相
目的：研究人员旨在调查患有遗传性小脑萎缩（CA）的患儿中临床特征、神经影像学表现与遗传学数据之间的关联。方法：研究人员在重庆医科大学附属儿童医院（2015–2024年）纳入了102例诊断为遗传性CA的患儿队列。采用单变量和多变量分析评估临床-神经影像-遗传学相关性。结果：更早的发病年龄与早产（p?=?0.039）和阴性家族史（p?=?0.042）相关；诊断延迟与无显著围产期病史相关（p?=?0.038）。男性患儿运动发育迟缓患病率更高（100% vs. 91.1%）。与细胞骨架蛋白病（47.81?±?13.55）相比，膜转运体缺陷（26.78?±?17.90，p?=?0.027）和代谢疾病（28.09?±?26.26，p?=?0.025）的粗大运动评分更低。多变量分析发现发病年龄和诊断延迟是运动和认知发育延迟的独立预测因素，而酶病/糖蛋白病是全面发育迟缓（global developmental delay, GDD）的独立预测因素（OR?=?4.4，p?=?0.042）。早期发病（≤6个月）增加了共济失调（ataxia）的风险（OR?=?6.75，p?=?0.021）。萎缩严重程度独立预测运动和认知损害。结论：早产、男性性别和阴性家族史预测了更早的发病，提示应进行早期神经影像学检查。早发和严重/复杂的小脑萎缩提示预后不良。尽管总体上共济失调不常见，但≤6个月发病会增加其风险。代谢疾病导致显著的运动缺陷，强调了早期基因检测和靶向管理的必要性。
儿童遗传性小脑萎缩（CA）是一种罕见的神经影像学特征，表现为小脑皮质沟增宽、组织丢失，而初始小脑结构和后颅窝大小正常。其病因多样，包括遗传性、获得性和特发性，其中遗传性CA（hereditary CA, HCA）具有高度表型和遗传异质性，涉及多种基因和分子机制。尽管分子诊断技术自1990年代以来取得了显著进展，已鉴定出大量相关基因，但由于突变类型、发病年龄、临床表现、治疗及预后的广泛变异，临床诊断和基因检测仍面临挑战。目前关于儿童HCA的大样本研究有限，最新综合性参考数据来自2015年。因此，研究人员旨在利用相关性分析和多变量回归模型，探讨中国儿童CA队列中临床、影像和遗传学数据之间的关联，以指导诊断和长期管理。该论文发表于《Molecular Genetics》。
研究人员开展了回顾性研究，纳入2015年1月至2024年1月期间在重庆医科大学附属儿童医院经基因检测确诊的102例遗传性CA患儿。通过单变量和多变量分析，评估人口学特征、临床特征、神经影像表现、神经发育评估与遗传病因之间的关联。主要结论包括：早产、男性性别和阴性家族史是早期发病的危险因素；早期发病（≤6个月）和严重/复杂CA预示更差的运动和认知预后；代谢疾病（如酶病/糖蛋白病）是全面发育迟缓的独立预测因子，并导致更严重的粗大运动功能障碍。这些发现提示，对高危亚组（早产儿、男性、无显著围产期或家族史者）应降低神经影像检查门槛，早期进行基因和代谢筛查，以缩短诊断延迟并指导干预。
主要关键技术方法：研究人员利用trio全外显子组测序（trio-WES）、拷贝数变异（CNV）分析、毛细管电泳片段分析和克隆测序来识别与遗传性CA相关的基因变异。变异分类依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年标准，结合ClinVar、HGMD和gnomAD等公共数据库，通过Sanger测序验证致病（P）或可能致病（LP）变异。样本队列来源于重庆医科大学附属儿童医院。
研究结果：
3.1 Participant Demographics（参与者人口学特征）：102例患儿的基线特征显示，阴性家族史占主导地位（74.51%）。发病年龄中位数为8个月，诊断年龄中位数为19个月。早产发生率21.21%，阳性围产期病史41.16%。不同子组间家族史差异显著（p?
3.2 Clinical Manifestations（临床表现）：发病年龄分为≤6个月、6–12个月、12–36个月及>36个月四个等级。神经影像显示小脑萎缩严重程度（轻度、中度、重度）及地形模式（孤立性小脑萎缩、合并幕上白质病变、合并皮质发育不良、合并基底节/丘脑/脑干异常、多系统变性）。单变量分析发现：早产（p?=?0.039）和阴性家族史（p?=?0.042）与更早发病年龄相关；阳性围产期病史与较短诊断延迟相关（p?=?0.038）；男性运动发育迟缓发生率高于女性（100% vs. 91.1%, p?=?0.035）；低出生体重（<2.5kg）患儿以高肌张力为主（83.3%），而正常体重患儿以正常肌张力（32.1%）或低肌张力（35.7%）为主（p?=?0.021）。诊断延迟与运动发育迟缓存在关联（p?=?0.023），且诊断延迟≤36个月的患儿均出现运动发育迟缓。多变量回归分析显示：阳性家族史是预测高肌张力相较于低肌张力（OR?=?4.14, p?=?0.042）或肌张力障碍（OR?=?19.33, p?=?0.005）的独立因子；酶病/糖蛋白病预测全面发育迟缓相较于细胞骨架蛋白病（OR?=?4.4, p?=?0.042）；早期发病（≤6个月）预测共济失调相较于>36个月发病（OR?=?6.75, p?=?0.021）。
3.3 Neurodevelopmental Assessment（神经发育评估）：使用Peabody运动发育量表和Gesell发育量表（<6岁）及韦氏儿童智力量表（6–16岁）评估。膜转运体缺陷（26.78?±?17.90）和代谢疾病（28.09?±?26.26）组粗大运动评分显著低于离子通道功能障碍（44.99?±?14.97, p?=?0.038）和细胞骨架蛋白病（47.81?±?13.55, p?=?0.027）。复杂型CA患者粗大运动（29.83?±?18.29 vs. 44.44?±?16.90, p?=?0.029）和精细运动（32.94?±?13.42 vs. 48.51?±?17.91, p?=?0.020）评分低于孤立性CA组；合并幕上皮质萎缩者语言功能更差（40.32?±?15.66 vs. 51.50?±?19.02, p?=?0.042）。多变量回归分析显示：早期发病年龄独立预测所有四个功能域（粗大运动、精细运动、认知、语言）的较差得分（Beta分别为+0.412、+0.393、+0.349、+0.300，均p?
总结讨论部分：研究人员指出，早产和阴性家族史可能因遗传缺陷干扰胚胎发育而预测早期发病，男性患儿因小脑发育和神经回路成熟延迟而运动发育迟缓更普遍。共济失调并非本队列主要特征，但≤6个月发病者风险升高，提示应关注非共济失调表现。萎缩的复杂性和严重性与神经功能损害相关，复杂型CA伴幕上累及需综合评估。代谢疾病（尤其是酶病/糖蛋白病）通过破坏关键代谢通路导致全面发育迟缓，应优先进行代谢筛查，部分亚型存在靶向治疗（如尼曼–匹克病C型的米格鲁特或N-乙酰-L-亮氨酸，丙酮酸脱氢酶复合物缺乏的生酮饮食）。研究结论：早产、男性性别和阴性家族史是早期发病的危险因素，应进行早期神经影像以避免诊断延迟。早期发病与更严重的运动、语言和认知缺陷相关，提示预后不良。虽然本队列中总体共济失调不常见，但≤6个月发病者更常见。小脑萎缩无明显区域特异性，但复杂和重度萎缩与显著运动障碍和预后不良相关。代谢疾病表现出特别严重的运动功能障碍，鉴于部分代谢亚型可治疗，建议早期进行代谢和基因筛查以指导干预。
