晚期帕金森病中壳核内AAV2-GDNF对流增强递送的I期研究

《Movement Disorders》：A Phase 1 Study of Convection-Enhanced Delivery of Intraputaminal AAV2-GDNF in Advanced Parkinson's Disease

背景: 帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病。神经营养治疗方法在一定程度上受到壳核递送不完全的限制。研究人员开发了具有实时监测的图像引导对流增强递送（CED）以改善壳核内神经营养基因治疗的分布。
目标: 评估双侧壳核递送编码胶质细胞源性神经营养因子的腺相关病毒血清型2（AAV₂-GDNF）的5年安全性和耐受性，并描述探索性长期临床结局。
方法: 这是一项单中心、开放标签、I期、剂量递增研究，针对晚期PD成人患者。13名参与者接受了三个剂量队列（6例低剂量、6例中剂量、1例高剂量）的双侧壳核输注，并随访5年。收集不良事件（包括严重不良事件），并确定其与研究药物的相关性。使用混合效应模型分析纵向临床结局。
结果: 在整个随访期间，记录了562起不良事件；其中45起被认为可能与或很可能与研究药物相关。发生的13起严重不良事件均不归因于研究药物。一名参与者在输注后45个月因在外部机构进行颈椎手术后发生吸入性肺炎而死亡。研究药物的平均壳核覆盖率为26%±10%。探索性临床测量在基线和最终随访之间没有显著变化。
结论: 通过实时图像引导递送的双侧壳核神经营养基因治疗在5年内具有良好的耐受性，且未发生方案定义的停止事件。

帕金森病（PD，一种进行性神经退行性疾病）现有治疗主要通过改变脑化学提供症状改善，而非恢复多巴胺能回路。神经营养因子策略旨在恢复或维持对多巴胺能回路至关重要的黑质纹状体神经元，但早期临床试验如壳核内输注胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）的随机试验显示可行但未带来明确持久的临床获益，部分原因是GDNF递送不完全及在壳核内分布不充分。为解决这一难题，研究人员开发了基因治疗结合图像引导的对流增强递送（CED，利用流体压力促进药物在脑组织中对流扩散的方法），并通过实时磁共振成像（MRI）监测分布，在非人灵长类动物中验证了钆特醇共输注可预测载体分布。本研究是一项I期、单中心、开放标签、剂量递增临床试验，评估双侧壳核递送编码GDNF的腺相关病毒血清型2（AAV₂-GDNF）的5年安全性和耐受性，并探索长期临床结局。论文发表在《Movement Disorders》。
样本队列来自美国国立卫生研究院（NIH）协议12N0137（NCT01621581），共13名晚期PD参与者（10男，中位年龄62岁），分为三个剂量队列：低剂量（9×10¹⁰ vg，n=6）、中剂量（3×10¹¹ vg，n=6）、高剂量（9×10¹¹ vg，n=1）。关键技术方法包括：（1）MRI引导的CED，实时监测；（2）共输注钆特醇（ProHance^?）作为对比剂，可视化载体分布；（3）通过术中MRI计算壳核覆盖率；（4）[¹⁸F]F-DOPA正电子发射断层扫描（PET）评估多巴胺能功能变化；（5）临床评估工具：统一帕金森病评定量表（UPDRS）、Hoehn和Yahr分期（H&Y）、Lang-Fahn日常生活异动症量表（LF ADL Dyskinesia）、改良Rankin量表（mRS）、Schwab和英格兰日常生活活动量表（S&E）以及左旋多巴等效日剂量（LEDD）；（6）采用混合效应模型（以时间点为固定效应、参与者为随机效应）进行纵向数据分析。
研究结果如下：3.1 不良事件：通过系统收集和分类，共记录562起不良事件，其中45起被认为可能或很可能与研究药物相关。13起严重不良事件均未归因于研究药物；一名参与者在输注后45个月因外部机构颈椎手术后发生吸入性肺炎死亡。研究期间未触发任何预设停止规则。3.2 壳核覆盖率和[¹⁸F]F-DOPA PET：术中MRI显示平均壳核覆盖率为26%±10%，且观察到对比剂通过血管周围间隙或导管回流产生脱靶分布（如尾状核信号占3%–18%）。PET分析显示双侧输注部位[¹⁸F]F-DOPA摄取和流入常数（Ki）较基线显著增加（重复测量方差分析P<0.0002），提示对残存黑质纹状体多巴胺能神经元的神经营养效应。3.3 UPDRS：混合效应模型显示UPDRS第一部分（精神、行为和情绪）和第二部分（日常生活活动）评分随时间显著增加（P=0.04和P=0.03/0.001），但第三部分（运动检查）和第四部分（运动并发症）评分无显著变化（P>0.05）。Dunnett校正后仅第一部分和第二部分ON状态在基线与60个月之间差异显著（P=0.02和P=0.001）。3.4 左旋多巴等效日剂量（LEDD）：混合效应模型显示LEDD随时间无显著变化（P=0.10）；描述性趋势显示早期下降后晚期升高，但个体水平多数参与者稳定或偶有下降。3.5 Hoehn和Yahr分期：混合效应模型显示无显著变化（P=0.09）。3.6 Lang-Fahn异动症量表：各领域（书写、切割/餐具、穿衣、卫生、行走）评分在混合效应模型中均无显著时间变化（P>0.05）。3.7 改良Rankin量表（mRS）：mRS评分随时间无显著变化（P=0.97）。3.8 Schwab和英格兰日常生活活动量表：百分比评分在60个月内相对稳定，混合效应模型无显著时间效应（P=0.73）。
讨论指出，双侧壳核AAV₂-GDNF通过MRI引导的CED递送在5年随访中具有良好的耐受性，未触发停止规则。尽管[¹⁸F]F-DOPA PET显示了生物活性证据（Ki值增加），但全局临床量表未检测到统计学显著变化，可能与开放标签设计的安慰剂和期望效应、样本量小、疾病晚期异质性及有限的壳核覆盖率（约26%）限制了空间上局限的生物效应转化为整体临床改善有关。药物需求（LEDD）总体未显著增加，与预期疾病进展的用药递增趋势不同，但这一趋势需谨慎解释。研究局限性包括单中心开放标签、剂量队列未达计划人数（尤其高剂量仅1例），以及随访脱落可能偏倚晚期时间点数据。研究结论：通过实时图像引导递送的双侧壳核神经营养基因治疗在5年内具有良好的耐受性，未发生方案定义的停止事件；研究结果为晚期PD中该平台的长期安全性和临床轨迹提供了关键数据，并定义了后续递送优化研究（如更高剂量、更早疾病阶段）评估生物和临床影响的基线。