《Movement Disorders》：Key Interventions in Friedreich's Ataxia and Their Impact on Patient Outcomes: A Systematic Review
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弗里德里希共济失调（Friedreich's ataxia, FA）是一种伴多系统症状的罕见神经退行性疾病，需多学科综合管理。本系统评价汇总了现有药物与非药物干预措施、其相关结局及与患者中心照护领域的匹配性，同时分析了干预对上述领域的影响。研究人员检索了201
弗里德里希共济失调（Friedreich's ataxia, FA）是一种伴多系统症状的罕见神经退行性疾病，需多学科综合管理。本系统评价汇总了现有药物与非药物干预措施、其相关结局及与患者中心照护领域的匹配性，同时分析了干预对上述领域的影响。研究人员检索了2010至2025年间PubMed、Embase、Cochrane Library三大数据库中涉及人类的研究，纳入标准为符合预设的纳入标准：FA人群、药物或非药物干预、设置对照、包含任意结局指标（尤其是患者报告结局）。所有研究设计均被纳入，由两名研究者采用Cochrane RoB-2工具评估随机对照试验的偏倚风险，采用JBI临界评价工具评估病例报告、病例系列及准实验研究的偏倚风险，结果以叙述性方式合成。最终共纳入90项研究（69项仅针对FA，21项为混合性共济失调）。仅针对FA的研究中，随机对照试验占32%，准实验研究占35%，病例报告占33%，多数样本量小于100例，偏倚风险为低至中度。药物干预占66.7%，其中93.5%为疾病修饰治疗，非药物干预占比更低；疗效最显著的干预措施为omaveloxolone（药物类），以及康复治疗与心脏相关干预（非药物类）。药物研究常显示生物学指标改善但未观察到明确的临床获益，而非药物疗法虽证据有限，但能带来更一致的、与患者相关的收益。身体健康是最常被关注的领域（42.3%），心理健康与照护者相关维度的研究极少（分别为1.8%和1.4%），无任何研究探讨照护者负担或经济学结局。未来需开展更具整体性的研究，整合患者与照护者报告的结局，并在更大规模队列中联合多种治疗手段。? 2026作者。《Movement Disorders》由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森与运动障碍学会出版。
引言
弗里德里希共济失调（FA）是由frataxin（FXN）基因GAA三核苷酸重复扩增导致的常染色体隐性遗传性共济失调，欧洲患病率为1:200,000至1:750,000。GAA重复扩增导致frataxin蛋白水平下降，进而引发线粒体铁沉积、氧化应激升高及细胞变性。GAA1重复长度决定发病年龄，儿童期早发（长片段扩增）与青少年期晚发（短片段扩增）的病程进展速度存在差异，早发患者进展更快、更早丧失行走能力。FA为累及多系统的进展性疾病，核心神经系统症状包括共济失调、构音障碍、感觉丧失、肌无力与痉挛，非神经系统表现涵盖心肌病、糖尿病、脊柱侧凸与扁平足。疾病进程中可出现精神障碍与认知功能下降，照护者普遍存在对疾病预后的担忧与照护管理的压力，上述所有症状与负担均显著影响患者与照护者的生活质量。FA的诊疗需多学科协作，现有干预措施以身体健康与临床结局为核心。2024年，omaveloxolone先后在美国与欧盟获批，成为首个FA疾病修饰治疗药物，是该领域的重要里程碑。由于症状谱广泛且干预手段多样，亟需系统梳理现有干预证据以明确治疗选择范围。既往尚无系统评价综合现有干预措施对身体健康、心理健康、社会心理健康等健康相关生活质量各维度的影响，因此本研究旨在系统回顾FA领域所有可用的药物与非药物干预证据，具体目标包括：（1）识别FA的核心干预类别；（2）评估干预与国际通用患者与照护者结局领域的匹配度；（3）分析干预对上述结局的影响，为构建整体化、以患者与照护者为中心的FA诊疗策略提供依据。
方法
本研究严格遵循《Cochrane干预性系统评价手册》，并提交PRISMA 2020核查表。研究方案已在PROSPERO注册（ID：CRD420251075597），全程按预设流程执行以保证透明度与质量。研究注册后进行了两项方法学调整：因纳入研究设计异质性较高，更换了偏倚风险评估工具；因证据异质性过大，未实施证据质量分级评估，所有调整均详细记录。研究采用PICOS（人群、干预、对照、结局、研究设计）框架制定纳入排除标准。检索数据库包括PubMed、Embase与Cochrane Library（CENTRAL），预检索在方案注册前完成，检索时限为2010年至今，无语言限制（需提供英文摘要，非英文文献经翻译后纳入），排除动物、细胞与计算机模拟研究。检索策略围绕“Friedreich共济失调”与“干预措施”两个维度构建，因FA为罕见病，同时纳入其他类型共济失调研究（此类研究常将多种共济失调合并分析）。为避免遗漏，排除了综述类文献，手动补充既往综述中符合纳入标准但未通过检索策略检出的文献，同时通过Google Scholar检索灰色文献。检索最终于2025年6月3日完成数据库检索，6月18日完成手工检索。文献筛选通过Rayyan在线平台完成，去重后由两名研究者独立完成标题/摘要初筛与全文复筛，分歧由第三名研究者仲裁。数据提取内容包括研究标识（作者、发表年份、国家）、研究特征（设计）、人群特征（样本量、年龄、FA临床特征）、干预特征（类型、剂量、给药途径、疗程）与结局指标（类型、领域、测量工具、结果、观察周期）。偏倚风险评估根据研究设计选择对应工具：随机对照试验采用Cochrane RoB-2工具，准实验研究采用JBI准实验研究临界评价工具，病例报告与病例系列采用JBI病例报告/病例系列临界评价工具，由两名研究者独立评估，分歧由第三名研究者仲裁。结果按标准化量表以颜色编码呈现：≥75%条目为低偏倚风险标记为绿色，50%-75%为中偏倚风险标记为黄色，≤50%为高偏倚风险标记为红色。由于研究设计直接影响整体偏倚水平，评估结果需在同类研究设计内比较，不跨设计比较。鉴于FA同时累及儿童与成人，且属于无法治愈的进行性神经退行性疾病，需长期医疗与照护支持，研究人员参考国际健康结局测量联盟（International Consortium for Health Outcomes Measurement, ICHOM）制定的通用儿科健康、成人健康与痴呆核心结局集，评估干预结局与健康领域的匹配度。
结果
研究筛选
初检获得2227篇文献，去重后136篇进入全文筛选，最终90篇文献（69篇FA专属研究，21篇混合共济失调研究）纳入叙述性合成。纳入的FA专属研究中，42.0%在欧洲开展，21.7%在北美开展，29.0%为多国国际合作研究；96%的文献以英文发表，仅4篇为非英文文献。干预类型分布显示，66.7%为药物干预，33.3%为非药物干预。研究设计方面，药物干预以准实验研究（43.5%）与随机对照试验（41.3%）为主，非药物干预以病例报告/病例系列（69.6%）与准实验研究（17.4%）为主；整体来看，三类主要研究设计占比均衡：随机对照试验32%、准实验研究35%、病例报告33%。绝大多数研究样本量较小，仅1项药物研究样本量超过100例。
偏倚风险
纳入研究偏倚风险与研究设计强度相关：随机对照试验证据等级最高，病例报告偏倚风险最高。病例报告/病例系列的偏倚主要来自不良事件报告不完整与患者病史描述不全面；准实验研究的偏倚主要来自内部有效性不足，多数研究采用前后自身对照设计，未设置平行对照组；随机对照试验的偏倚主要集中在随机化实施过程与结局测量环节，包括评估者盲法缺失与结局评估不规范，且普遍存在样本量过小的问题。总体而言，多数研究偏倚风险为低至中度。
研究人群
FA研究参与者年龄跨度从9岁儿童至65岁成人，多数患者发病年龄较早，疾病持续时间各异。混合共济失调研究中的FA患者占比低，且年龄普遍高于FA专属研究，同时纳入的其他共济失调类型包括脊髓小脑共济失调3型、6型、14型、28型，特发性迟发性小脑共济失调与小脑型多系统萎缩等，临床特征差异较大，相关结果无法直接外推至FA人群，但可为靶向非特异性共济失调症状的治疗提供参考。
干预措施
药物干预
93.5%的药物干预为疾病修饰治疗，最常研究的药物包括idebenone（13.0%）、干扰素-γ（10.9%）、促红细胞生成素（8.7%）与omaveloxolone（8.7%）；仅3篇病例报告涉及对症药物治疗（2篇为鞘内注射巴氯芬治疗痉挛，1篇为美金刚治疗视神经萎缩）。42%的药物随机对照试验未显示干预对结局指标的显著获益，涉及药物包括idebenone（3项研究）、干扰素-γ、促红细胞生成素、氨甲酰化促红细胞生成素、利拉鲁肽与luvadaxistat。15%的准实验研究也未观察到阳性趋势，涉及干扰素-γ、生育三烯酚与darbepoetin alfa+idebenone+核黄素联合治疗。部分药物甚至显示不良反应：高剂量deferiprone、calcitriol可显著增加共济失调严重程度（以Friedreich共济失调评定量表[FARS]、国际共济失调协作评定量表[ICARS]、FARS日常生活活动能力[ADL]亚量表与步行速度评估）；促红细胞生成素虽可降低氧化应激并改善脑影像学结构，但未显示对共济失调严重程度的临床获益；甲泼尼龙仅改善患者总体印象，对其他临床、实验室与患者报告结局无显著影响；calcitriol虽显著提升frataxin水平，但伴随步行速度恶化。亚组分析显示，药物干预在较年轻、儿童期发病、仍可行走、疾病持续时间较短但GAA1重复更长的患者中疗效更佳，此类患者疾病进展速度通常更快；同时，基线共济失调严重程度较低（ICARS或SARA评分更低）的患者获益更明显。
非药物干预
非药物干预可分为两大类：一类为康复、作业治疗、经颅直流电刺激、全身振动治疗与神经肌肉电刺激等综合康复类干预（占52.2%）；另一类为针对特定靶症状的干预（占47.8%），包括心肌病管理（心脏移植、室间隔切除术、导管消融）、听力障碍干预（FM助听设备、人工耳蜗植入）、脊柱侧凸矫正手术、认知训练与构音障碍言语治疗，其中心脏干预（26.1%）与康复治疗（26.1%）是最主要的非药物干预类型。与药物干预相比，非药物干预显示出更一致的阳性结局趋势，每项研究均至少在一个结局指标上观察到统计学显著或具有临床意义的改善，但也存在部分负面结果：心脏移植后部分患者神经功能恶化，作业治疗后躯体功能表现下降，脊柱侧凸术后步态与耐力降低。亚组分析显示，非药物干预在可行走、较年轻的患者中疗效更佳。混合共济失调研究中最常见的非药物干预为经颅直流电刺激（29.4%）与各类康复治疗（23.5%，其中多模式康复占5.9%），还包括体感游戏（含虚拟现实技术，17.7%）与非侵入性局部机械振动-本体感觉稳定器（11.8%）。
基于ICHOM标准的结局指标对齐与证据合成
使用的结局指标
结局指标以临床测量（87%）为主，最常用的共济失调严重度评估工具为共济失调评估与分级量表（SARA，24项研究）与FARS（19项研究，含FARS神经学检查2项、改良FARS[mFARS]/mFARS神经学检查9项）；上肢灵活性与协调性常用9孔柱测试（9-HPT，21项研究）评估，移动能力与步态常用定时25英尺步行测试（T25FW，12项研究）评估。实验室指标（36%）主要包括frataxin水平（16项研究）、氧化应激标志物（2项研究）、铁代谢指标（2项研究）与小脑/肌肉功能相关指标（3项研究）。影像学指标（36%）以超声心动图（23项研究）为主，其余为脑白质/灰质或脊髓磁共振成像（2项研究）。患者报告结局指标（PROMs）仅在37项研究（54%）中使用，主观患者视角收集见于7项研究（10%），生活质量评估见于18项研究（26%）；最常用的PROMs为36项简版健康调查量表（SF-36，12次）、改良疲劳影响量表（MFIS，6次）与自我报告ADL评估（5次）。仅4项FA专属研究纳入照护者主观视角，无研究使用照护者负担或福祉相关测量工具。
覆盖的健康领域
依据ICHOM框架，干预相关评估可归类为7个领域：身体健康、整体健康、社会健康、心理健康、临床状态、照护者支持与经济考量。身体健康领域最受关注，54项研究（78.3%）共开展118项（42.3%）相关评估，核心评估内容为心功能（23项研究）、上肢功能与精细动作（21项研究）、移动能力与步态（17项研究）。整体健康领域涵盖健康相关生活质量（18项研究）、ADL（14项研究）与独立性（7项研究），共42项评估（15.1%），见于30项研究（43.5%）。临床状态是第二常被关注的领域，54项研究（78.3%）共开展103项（36.8%）相关评估，以通用共济失调严重度（35项研究）、FA特异性共济失调严重度（27项研究）与分子标志物（17项研究）为主。社会健康领域仅8项研究（11.6%）涉及8项（2.9%）评估，未涉及人际功能维度，仅包含听力（2项研究）与言语（6项研究）等直接影响社交互动的躯体症状。心理健康是受关注最少的领域之一，仅4项研究（5.8%）涉及5项（1.8%）评估。照护者支持领域仅4项研究（5.8%）纳入4项（1.4%）照护者代理评估，从未涉及照护者负担与福祉测量。经济领域（医疗服务利用、成本与成本效益）在所有纳入研究中均未涉及。
各健康领域的干预有效性
多数研究报告结局无显著差异，部分研究显示阳性效应但统计学意义有限，病例报告多报告阳性结果。身体健康领域中，仅10项研究报道了统计学显著的阳性结果，涉及上肢精细动作、儿童群体移动能力与步态、言语功能、心功能、运动耐量、听力与神经肌肉功能。整体健康领域未显示生活质量的普遍改善，仅部分亚维度获益：活力、躯体功能、健康状态转变与社会健康维度有改善，1项研究显示独立性显著提升，2项研究显示ADL改善。社会互动相关症状干预效果明确：药物与言语治疗可显著改善言语功能，助听设备与人工耳蜗植入可有效改善听力，言语治疗在混合共济失调研究中更为常见。心理健康领域，认知训练虽未显著改善抑郁症状、长时记忆、流体智力、执行语言功能与处理速度，但可显著提升短时记忆、认知灵活性与抑制功能；另有研究显示认知功能（小脑认知情感综合征量表[CCAS-S]）、主观精力水平与活力维度显著改善。临床状态领域，6项研究报道SARA显著改善，4项研究报道FARS显著改善，4项研究报道mFARS显著改善。患者疾病感知维度，2项研究报道显著改善。生物标志物层面，frataxin浓度作为最常研究的指标，4项研究报道显著升高；氧化应激降低1项，铁蛋白水平降低2项（间接反映氧化应激减少）。神经影像学层面，1项研究报道脑白质各向异性分数显著改善（但与SARA、FARS评分无相关性），1项研究报道丘脑枕与前顶叶皮质灰质体积显著增加（与SARA评分改善相关）。
讨论
本系统评价纳入90项FA干预研究（69项FA专属，21项混合共济失调），明确了核心干预类型及其效应，同时分析了干预与标准化患者中心照护结局集的匹配度。现有研究普遍存在样本量小、设计与质量异质性高的问题。药物干预多显示混杂效应，仅omaveloxolone疗效一致性较好；非药物干预（尤其是多模式康复）虽更多报告患者可感知的获益，但证据多来自小样本病例系列，存在潜在偏倚。亚组分析一致显示，年轻、疾病早期、疾病进展风险高的患者干预获益更佳。FA临床管理指南指出，现有干预推荐多基于极低等级证据，仅少数推荐为中等强度强推荐：多模式康复对神经症状与疲劳的支持证据最强；心脏干预（如移植或器械支持）虽证据有限，可在心功能受损患者中个体化考虑。本评价显示，（多模式）康复与心脏干预是非药物干预的主流，凸显其临床重要性。心功能与肌肉功能相互依存，虽然运动症状对患者日常生活影响最显著，但隐匿性心脏并发症是重要生命威胁，需重点监测。非药物干预更贴合患者症状需求，阳性结局更多，可能与其直接靶向功能损害、患者主动参与度高有关（如体育活动提升精力与动力，社交互动增强整体效应），但需谨慎解读——病例报告与准实验设计偏倚风险较高。药物干预旨在延缓或阻止疾病进展，获益可能不直接显现；虽神经退行性疾病安慰剂效应可达32%，但严格的随机对照试验盲法可最小化期望偏倚。多数药物疗效未获证实，部分仅改善特定指标，缺乏明确的疾病修饰治疗证据。现有疾病修饰策略聚焦于提升frataxin表达、改善线粒体功能、降低氧化应激、调控下游代谢通路与神经保护，多靶点联合治疗或可实现互补，推动个体化治疗。药物干预常出现生物学指标改善但临床与PROMs无获益的分离现象，提示FA病理机制复杂，生物学改变转化为临床获益可能需要更长干预期，未来研究需整合实验室、临床与PROMs指标，全面捕捉治疗效应。Idebenone是研究最多的药物，但结果不一致：IONIA儿科试验显示其无心功能获益，但开放标签扩展期提示其可稳定疾病进展、改善精细运动与言语功能。Omaveloxolone在MOXIe试验中显示出最一致的mFARS改善效应，短期获益与近3年自然史对照下的长期进展延缓均已得到验证，无扁平足、治疗起始阶段疾病较轻的患者获益更显著，提示需精准识别获益人群。结局指标异质性高，临床量表使用普遍但PROMs应用不足，仅半数FA专属研究纳入PROMs，亟需开发标准化、反应度好的测量工具。当前FA研究已推荐核心测量组合（SARA、9-HPT、T25FW、mFARS），但缺乏最小临床重要差值（MCID），未来需统一标准化指标与临床意义阈值，确保结果可比性。身体健康领域受关注最多，反映出FA被主要视为运动障碍，但其本质是多维疾病，需关注心理社会健康：FA患者抑郁患病率可达40%，常伴动机下降、对未来恐惧、社会隔离、认知功能（情绪加工、社会认知、小脑认知情感综合征）衰退，行走能力丧失或辅助器具转换可直接冲击心理健康；运动与言语症状易被误认为酒精或药物滥用，加剧病耻感与社会隔离。尽管临床指南强烈推荐对抑郁焦虑进行心理咨询、生活方式干预或药物治疗，但相关证据仍匮乏，未来干预研究需系统纳入心理社会与认知领域评估。照护者视角几乎被完全忽视，照护者在FA支持体系中处于核心地位，却承受巨大生理、情绪、社会与经济负担，支持照护者不仅可提升其福祉，还可间接优化患者照护质量。FA带来沉重的经济社会负担，但卫生服务利用、非正式照护、照护者生产力损失等经济学结局尚未被研究涉及，未来需纳入此类指标以全面评估干预的社会经济影响，为卫生政策提供依据。综上，FA干预研究需采用多中心、严谨的设计，整合临床、患者报告、照护者、卫生经济与心理社会多元终点。患者参与研究的意愿较高，远程或APP端干预设计可降低参与负担、提升可及性。混合共济失调中的有效干预需在FA人群中验证，当前多项非药物干预（吞咽呼吸功能、站立平衡、言语行为干预、生物反馈、NAD+联合运动）与药物研究正在推进，omaveloxolone已获批用于16岁以上FA患者，vatiquinone等新药的研发也为FA治疗带来新希望。
结论
本评价总结了FA领域现有药物与非药物干预研究，明确了未被充分探索的症状与健康领域。靶向FA病理生理学的疾病修饰药物迄今获益有限，omaveloxolone显示出确切疗效，有望成为未来标准治疗的一部分。非药物干预在症状导向研究中展现出应用前景。现有研究过度聚焦影响运动的躯体症状，合并症、心理社会健康、照护者负担、福祉与经济维度研究严重不足。未来需开展严谨的多学科研究，整合全健康领域指标，纳入患者与照护者视角，推动研究成果向有效疗法的转化。
作者贡献
D.S.负责研究设计、组织实施、项目执行、初稿撰写与终稿修订；M.B.负责研究设计、项目执行与终稿修订；A.I.负责终稿修订；M.G.-E.负责研究设计与终稿修订；T.K.负责研究设计与终稿修订；J.F.负责终稿修订；B.M.负责研究设计、项目执行与终稿修订。
利益披露
J.F.曾接受Vico Therapeutics与Biogen的咨询酬金；M.G.-E.曾接受Biogen酬金与Apario、Ataxia Global Initiative的差旅支持；B.M.曾接受Biogen、Lilly与EuroQol的咨询酬金；T.K.近24个月内曾接受Arrowhead、Bristol-Myers Squibb与UCB的咨询费，所有资助均与本研究无关。
数据可用性声明
本研究支撑数据见文章补充材料。
