《European Journal of Human Genetics》：A changed landscape: five-year retrospective on the paradigm shift in genetic testing practices for ALS in Canada
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对所有肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者进行遗传检测的建议日益增多，尤其是在基因靶向疗法（如针对SOD1-ALS的tofersen）开发之后。历史上，检测通常提供给家族性ALS（fALS）患者，但对散发性ALS（sALS）患者的检测并不一致。研究人员评估了加拿大A
对所有肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者进行遗传检测的建议日益增多，尤其是在基因靶向疗法（如针对SOD1-ALS的tofersen）开发之后。历史上，检测通常提供给家族性ALS（fALS）患者，但对散发性ALS（sALS）患者的检测并不一致。研究人员评估了加拿大ALS医生在五年期间（跨越关键临床试验结果和tofersen监管批准）遗传检测和咨询实践的变化。研究人员在2020年、2022年和2025年对加拿大ALS研究网络成员进行了调查，内容涉及对有症状和无症状个体的遗传检测实践、基因面板组成、遗传咨询可及性以及感知到的变化驱动因素。提供sALS遗传检测的诊所从2020年的33%和2022年的57%增加到2025年受访者的100%。对所有时间点有家族史（fALS）的患者进行遗传检测几乎是普遍的。多基因面板检测的更广泛使用随着时间的推移而增加，与赞助检测的可用性相一致。61%的受访者报告说，加拿大卫生部批准tofersen直接影响了他们的实践。预测性检测的提供从2020年的37%增加到2025年的61%。加拿大的遗传检测实践在晚期临床开发期间以及基因靶向疗法（tofersen）获得监管批准后发生了显著变化。临床试验阶段的主动规划促进了全国范围内的快速采纳。这项研究捕捉了ALS护理的一个关键转折点，说明了治疗突破如何重新定义国家临床标准。
**研究背景与问题**
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性神经退行性疾病，累及上下运动神经元，患者平均生存期仅2–5年。传统上ALS被分为家族性（fALS）和散发性（sALS），但约10%–20%的sALS患者存在遗传病因，而部分fALS病例可能无明确单基因病因。随着基因靶向疗法的出现（如针对SOD1-ALS的tofersen），对所有ALS患者常规开展遗传检测已成为推荐实践。然而，此前全球范围内sALS检测率仅30%–50%，加拿大2020年仅为33%，存在显著不足。本研究旨在评估加拿大ALS医生在五年间（2020–2025）遗传检测与咨询实践的动态变化，尤其关注tofersen临床试验结果及监管批准对实践的推动作用。论文发表在《European Journal of Human Genetics》。
**关键技术方法**
研究采用三次横断面调查（2020、2022、2025），对象为加拿大ALS研究网络（CALS）的医生成员（55名神经科医师和理疗师，来自24家ALS多学科诊所，覆盖加拿大所有省份）。调查内容涵盖有症状/无症状个体的遗传检测实践、基因面板组成（有限检测vs.综合面板）、遗传咨询可及性及变化驱动因素。数据使用描述性统计（比例及Wilson方法计算的95%置信区间）进行分析。
**研究结果**
* **有症状ALS病例的遗传检测**
针对疑似fALS的常规检测在所有时间点均接近普遍（2020年92.6%，2022年91.3%，2025年100%）。而sALS的检测率从2020年的33.3%跃升至2022年的56.5%，2025年达100%（95% CI: 89.6%–100.0%）。在基因面板选择上，2025年39%医生对fALS使用综合面板（>5个基因），55%对sALS使用综合面板；部分医生采用分级策略（先限基因检测，阴性再扩至综合面板）。42%的医生使用当时可用的赞助性多基因检测面板（加拿大全国免费提供）。
* **实践变化**
2022年，78%受访者报告实践自2020年发生变化，主要体现为检测范围扩大（如引入赞助面板）及sALS检测政策的改变。2025年，61%医生认为加拿大卫生部批准tofersen直接影响其实践。
* **遗传咨询实践**
2025年，94%受访者表示由ALS医生进行检测前咨询；对于阴性结果，94%仍由ALS医生进行检测后咨询；但对于阳性结果或意义未明变异（VUS），仅52%由ALS医生处理，42%转诊至临床遗传学专业人员（遗传学家或遗传咨询师）。
* **ALS预测性遗传检测实践**
向无症状亲属提供预测性检测的医生比例从2020年的37%升至2025年的61%（“有时”提供者占36%）。其中，35%医生常规提供预测性检测（2020年仅5%），63%将此类病例转诊至临床遗传学部门。44%医生对携带遗传风险的无症状个体进行常规随访（如每年一次肌电图或神经丝轻链检测），部分仅针对SOD1携带者。
**讨论与结论**
研究显示，加拿大ALS遗传检测实践在tofersen临床试验阶段（2020–2022）和批准后（2025）发生了重大转变。sALS检测率的全面普及（100%）标志着从“家族史导向”到“普适检测”的范式变革。这一转变得益于临床试验阶段启动的系统性准备（如全国遗传咨询能力建设项目），以及赞助性检测项目的可及性。然而，各省份在多基因面板的公共资金覆盖上仍存在差异，可能加剧医疗公平性问题。预测性检测的增加（61%）提示需制定针对ALS的预测性遗传咨询指南，并优化无症状携带者的监测标准。遗传咨询任务由临床遗传学专业人员向ALS医生的转移虽缓解了等待时间压力，但非专科人员缺乏足够培训，可能带来信息误导风险。未来需探索替代服务模型（如团体咨询）以确保质量。**结论**：本研究展示了实践中的变革性范式转变，以散发性ALS患者遗传检测激增为标志；强调了在基因靶向治疗可用且临床效用明确的情况下，快速适应临床实践是可能的。检测广度的转变也观察到，多基因面板的更广泛使用，部分与赞助检测计划一致。虽然这一实践转变现在有充分证据支持，但它是通过全国范围内早期关键利益相关者讨论实现的。加拿大继续通过试点新机制战略性地适应这一快速发展的领域；下一个前沿是症状前护理，协作良好整合的加拿大临床社区处于有利地位，可以继续推动有意义的变革。
