使用苏木精和伊红组织学的套细胞淋巴瘤人工智能预后指数

《Leukemia》：Mantle cell lymphoma artificial intelligence prognostic index using hematoxylin and eosin histology

　　

摘要：套细胞淋巴瘤（MCL）的临床病程在不同患者间存在差异。早期识别风险对于将MCL患者分配至新型治疗策略至关重要。大多数已建立的结果生物标志物需要经过专门培训的病理学家或分子分析。本研究研究人员引入了MAIPI（MCL人工智能预后指数），这是一种深度学习算法，仅基于来自临床试验的n=428例MCL患者诊断活检的苏木精和伊红（H&E）图像进行训练，以评估预后。MAIPI预测疾病结局的能力在一个独立队列（n=140例接受免疫化疗联合或不联合伊布替尼治疗的患者）中得到验证。MAIPI自身选择感兴趣区域，并提供独立于MCL国际预后指数（MIPI）和Ki67的预后信息，无需分子检测或专家病理学评估。

**论文解读：基于苏木精-伊红组织学的套细胞淋巴瘤人工智能预后指数（MAIPI）**

**研究背景**
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种成熟B细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤的3%–10%，其特征是多数病例中存在涉及CCND1（编码细胞周期蛋白D1）的激活易位。MCL主要表现为淋巴结病变，但结外部位也常受累；此外，已识别出一种非结-结性白血病变异型（nnMCL），主要累及脾脏、血液和骨髓。过去几十年MCL的预后有所改善，但高危患者群体并未从近期治疗进展中获益，目前在该人群中正在评估细胞疗法等新型治疗策略。因此，在诊断时识别高危MCL亚组至关重要，以便尽早应用新型治疗。目前广泛采用套细胞淋巴瘤国际预后评分（MIPI）进行风险评估，该评分基于年龄、体力状态、乳酸脱氢酶（LDH）和白细胞计数。然而，细胞增殖（通过Ki67评估）、基因表达及突变谱等参数可增加MIPI的预后性能。但Ki67评估需要标准化培训和经验丰富的血液病理学家，TP53突变分析（通过二代测序，NGS）虽已标准化，但耗时且在某些低资源地区难以获得。由于细胞学特征和细胞增殖可在苏木精和伊红（H&E）染色切片上进行形态学评估，基于深度学习的图像分析为快速、经济、观察者独立的风险分层提供了独特机遇。然而，目前关于MCL图像数据的文献有限。

**研究概述**
研究人员收集了最大规模的MCL全切片图像（WSI）或组织微阵列（TMA）H&E染色数据集，采用深度学习方法建立了首个基于图像的MCL风险评分——MAIPI（MCL人工智能预后指数），以总生存期（OS）和进展时间（TTP）为终点。将MAIPI与临床风险评分MIPI结合，发现MAIPI可提供独立于MIPI的预后信息，并改善MCL患者的风险评估。MAIPI的底层算法和模型被选定为研究提供技术访问，鼓励其使用，并根据现行法律规范验证其性能。该研究论文发表在《Leukemia》。

**主要关键技术方法**
研究人员从MCL Younger试验（2004–2014年注册，n=185，中位删失时间9.35年）和MCL Elderly试验收集H&E染色TMA，从TRIANGLE试验（中位删失时间4.66年）收集WSI（n=259）和TMA（n=124）。将患者随机分配至开发队列（n=428）和测试队列（n=140）。使用Prov-GigaPath基础模型（视觉变换器）从TMA核心和WSI中提取1536维嵌入向量，通过余弦相似度自动选择每个WSI中与TMA平均嵌入最相似的8个补丁。在开发队列上采用带弹性网络惩罚的Cox比例风险模型（CoxPH）进行嵌套交叉验证，训练预测OS或TTP的MAIPI风险评分。模型在测试队列上评估，并与MIPI、MIPIb（含Ki67）及p53表达进行比较。

**研究结果**
1. **自动化补丁选择的可靠性验证**：研究人员将MAIPI基于AI的自动补丁选择与三位专家病理学家独立选择的感兴趣区域（ROI）进行比较，发现Spearman相关系数为0.530–0.640（P<0.001），表明自动化选择可靠。

2. **MAIPI与预后的关联**：在开发队列中通过五折交叉验证（每折重复10次）建立50个模型，测试队列上OS的C指数为0.673（P=0.003），TTP为0.677（P<0.001）。将MAIPI作为连续变量进行Cox回归，OS和TTP均显著相关（P<0.001）。基于四分位数分层的Kaplan-Meier曲线显示，MAIPI在开发队列和测试队列中均与OS和TTP显著相关。通过优化阈值（OS:1.292，TTP:1.843）可将患者分为高低风险组，在测试队列中OS（P=0.022）和TTP（P<0.001）均显著分层。

3. **MAIPI独立于MIPI和Ki67的预后价值**：在包含MIPI的多变量Cox回归中，MAIPI对OS（P<0.001）和TTP（P<0.001）仍显著。联合MAIPI与MIPI的风险评分在开发队列中OS的C指数为0.692（P<0.001），测试队列为0.657（P=0.004），较单独MIPI分别提升0.027和0.002；TTP提升更明显（开发队列提升0.035，测试队列提升0.015）。额外纳入Ki67后，MAIPI仍然显著（OS P=0.023，TTP P=0.039）。联合MAIPI、MIPI和Ki67的评分较MIPIb仅略有改善。

4. **净重分类改善（NRI）分析**：MAIPI在MIPIb基础上，OS的2年时间点NRI为0.539（95% CI 0.133–0.810，P=0.024），TTP的4年时间点NRI为0.251（95% CI –0.033至–0.472，P=0.084），主要改善来自无事件患者的重分类。

5. **MAIPI与细胞学变异及p53表达的关联**：MAIPI在多形性和母细胞性MCL中显著高于经典型或小细胞型（OS P=0.001，TTP P<0.001）。但许多形态学不典型淋巴瘤的MAIPI并无差异，提示MAIPI反映视觉无法识别的复杂或细微形态特征。在包含p53表达（≤50% vs >50%）的Cox回归中，MAIPI对OS仍显著（P=0.026），但对TTP失去显著性（P>0.05）。在p53>50%组中，MAIPI可显著分层OS（P=0.042）。

6. **在不同治疗组中的表现**：在TRIANGLE试验各治疗组中，MAIPI对OS的C指数在自体移植组为0.570（P=0.126），伊布替尼组为0.661（P=0.065），联合组为0.611（P=0.073）；对TTP的C指数分别为0.622（P=0.008）、0.510（P=0.450）和0.601（P=0.070）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，MAIPI基于H&E图像通过深度学习识别MCL预后亚组，具有快速（数秒）、低成本（无需额外实验室检测）、广泛可及的优势，且不依赖病理学家经验。MAIPI可独立于MIPI和Ki67提供预后信息，有望替代Ki67与MIPI结合，减少染色变异和个体经验依赖性。MAIPI在高Ki67组中预后意义最强，有助于定义极高危MCL群体，满足当前最关键的临床需求。当前存在开放性挑战：需在独立队列中验证、评估复发活检的预测能力、结合分子分析理解图像评分机制、在更长随访伊布替尼治疗患者中确认性能。未来研究可探索多实例学习方法等更复杂计算方案，并扩展AI应用至“类别发现”。

**研究结论翻译**：本研究建立了首个基于H&E图像的MCL风险评分MAIPI，该评分在独立测试队列中显著预测OS和TTP，且提供独立于MIPI和Ki67的预后信息。MAIPI具有快速、经济、可广泛获取的特点，有望作为MIPI的替代或补充工具用于临床决策，尤其在高危MCL识别中具有重要价值。