基于磁共振成像的膝骨关节炎疾病活动度群体锚定Z评分的发展：来自骨关节炎倡议的数据

《Osteoarthritis and Cartilage Open》：Development of a population-anchored Z-score for MRI-based knee osteoarthritis disease activity: Data from the Osteoarthritis Initiative

　　

摘要：研究人员先前开发了一种新型成像生物标志物，该标志物反映全膝关节骨髓病变（Bone Marrow Lesion, BML）和积液-滑膜炎（effusion-synovitis）体积，用于测量疾病活动度（Disease Activity, DA）。本研究描述了开发Z评分及其百分位数以改善其在不同研究间的可解释性和可比性的过程。设计：研究人员使用了来自多个骨关节炎倡议（Osteoarthritis Initiative, OAI）项目的数据（n = 1084名参与者，共6876次观察）。在76%的观察中，参与者患有影像学膝骨关节炎（Kellgren-Lawrence (KL) 分级 ≥ 2）。研究人员以影像学膝骨关节炎总体患病率为25%为目标，构建了一个合成参考人群。研究人员使用Box-Cox变换来推导复合指标的标准化正态分布。使用簇内重抽样（within-cluster resampling）方法来总结参考人群并估计模型参数。新的Z评分与西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）膝关节疼痛类别相关联以评估结构效度（横断面和纵向）。结果：Box-Cox变换后的复合指标呈正态分布的概率为99.5%，新开发的疾病活动度Z评分遵循标准正态分布的概率为95.7%。由于年龄增长与Z评分分布均值上移相关，研究人员还开发了年龄调整的Z评分。研究人员发现新的Z评分与初始的疾病活动度复合指标之间具有94%的一致性，并且与WOMAC膝关节疼痛具有结构效度。结论：使用合成参考人群开发的未经调整和年龄调整的疾病活动度Z评分提高了疾病活动度指标的统计和临床实用性。这种新的复合指标提高了研究间的可比性、临床可解释性和统计建模效用。

论文解读：

**研究背景与现存问题**
膝骨关节炎（KOA）是一种常见的退行性关节疾病，严重影响患者生活质量。准确量化疾病活动度（DA）对于监测疾病进展、评估治疗效果至关重要。磁共振成像（MRI）能够可视化膝关节的软组织变化，如骨髓病变（BML）和滑膜积液（effusion-synovitis），为量化DA提供了有前景的途径。先前的研究已开发出一种复合成像生物标志物，它综合了全膝关节六个部位的BML体积和一个全膝关节积液-滑膜炎体积，并经过膝关节尺寸调整。该指标已被证明能够预测重要的临床结局，如WOMAC膝关节疼痛进展和KOA发病。尽管如此，该原始复合指标存在几个关键局限：首先，其各组成部分是使用特定队列的均值和标准差进行标准化的，导致其标度依赖于源数据集的分布，使得使用不同样本的研究结果无法直接比较。其次，该复合评分缺乏基于人群参照的解释性，例如，一个数值如1.7无法告知患者相对于一个有意义的参考人群所处的位置，限制了其临床解读。最后，原始复合指标呈右偏态分布，这给统计建模和回归分析中效应大小的解释带来了复杂性。

**研究目的与意义**
为了克服这些局限，本研究旨在将现有的复合指标转化为一个参考校准的、呈正态分布的Z评分，该评分锚定于一个具有流行病学依据的影像学KOA患病率的合成人群。将复合指标映射到标准正态分布上，使得评分能够被解释为参考分布内的百分位数，从而促进临床沟通。此外，参考校准的Z评分通过使用固定参数导出的标准化评分可直接移植，从而增强了研究间的可比性。最后，正态分布的指标通过减少偏态的影响并提供稳定的回归估计，改善了统计建模。本研究的具体目标是：（1）开发一个基于Box-Cox变换的、参考校准的、用于MRI KOA疾病活动度的Z评分；（2）构建并描述一个目标影像学KOA患病率为25%的合成参考人群，以锚定该分布；（3）评估所得Z评分相对于WOMAC膝关节疼痛类别（横断面和纵向）的结构效度。该研究发表于《Osteoarthritis and Cartilage Open》期刊，其意义在于首次尝试将基于MRI的OA疾病活动度指标锚定于一个经过人群校准的参考分布，从而增强已建立的基于影像的DA指标的可解释性、跨研究可比性和方法学稳健性。

**关键技术方法**
本研究主要基于骨关节炎倡议（OAI）的多个项目数据集，最终分析样本包括1084名参与者提供的6876次膝关节水平观察。关键技术方法包括：1. **合成参考人群构建**：采用簇内重抽样方法，以1:3（KOA患者：非KOA参与者）的比例随机抽取参与者，构建5000个重抽样数据集，旨在模拟目标患病率为25%的影像学KOA参考人群。2. **Box-Cox变换**：对原始右偏态的复合DA评分应用Box-Cox变换（λ = -0.2），以近似正态分布。3. **参考参数估计与Z评分计算**：基于5000次重抽样，估计Box-Cox变换后DA的参考均值（μ_bc-DA = 1.983）和标准差（σ_bc-DA = 0.369），并利用这些固定参数计算标准化的DA Z评分。4. **年龄调整**：通过线性回归模型评估人口统计学和解剖学因素对Z评分分布的影响，发现年龄是唯一显著改变分布的因素，据此开发了年龄调整的Z评分。5. **效度评估**：通过斯皮尔曼等级相关性评估新Z评分与原始复合指标的一致性，并通过线性混合效应模型评估其与WOMAC膝关节疼痛类别的横断面及纵向关联，以验证结构效度。

**研究结果**
**3.1 合成参考人群特征**
合成的参考人群平均年龄为63岁（标准差9），55%为女性，12%为黑人/非裔美国人，平均身体质量指数（BMI）为28.6 kg/m²。Kellgren-Lawrence (KL) 分级分布为：0级29%，1级46%，2级11%，3级9%，4级5%。按年龄组划分的影像学KOA患病率分别为：45-54岁16%，55-64岁20%，65-74岁34%，≥75岁33%。

**3.2 Box-Cox变换与Z评分的正态性**
在5000个重抽样的合成参考数据集中，Box-Cox变换后的DA指标呈正态分布的原假设未被拒绝的比例为99.5%。使用固定参考参数计算的DA Z评分遵循标准正态分布（均值为0，标准差为1）的原假设未被拒绝的比例为95.7%，表明标准化程序在重复抽样下具有稳定的性能。

**3.3 年龄调整**
线性回归分析显示，年龄是唯一一个经验拒绝率超过50%阈值、从而有意义地改变Z评分分布的因素。相对于45-54岁参考组，55-64岁、65-74岁和≥75岁年龄组的平均DA Z评分分别高出0.339、0.344和0.497。这些年龄特异性偏移值被用于计算年龄调整的Z评分和百分位数。

**3.4 未经调整与调整后的百分位数**
未经调整的DA Z评分百分位数基于标准正态分布计算。年龄调整的百分位数则通过纳入估计的年龄特异性分布偏移来计算。例如，对于一位68岁、未经调整DA Z评分为1.7的个体，相对于均值为0.045（针对65-74岁组）、标准差为1的正态分布，其百分位数为95.1%（上4.9%），表明其DA高于年龄匹配的参考值。

**3.5 一致性及与WOMAC疼痛评分的关系**
新的未经调整DA Z评分与原始复合DA指标之间存在强单调一致性，等级相关系数为0.94。横断面分析显示，DA Z评分的分布随着WOMAC疼痛类别（无/轻微、轻度、中度、重度）的增加而呈明显上升趋势。线性混合效应模型估计表明，与无/轻微疼痛组相比，轻度、中度和重度疼痛组的平均DA Z评分显著更高。纵向分析显示，WOMAC疼痛的变化与DA Z评分的变化之间存在微弱的正线性关联，但交互作用项不显著，表明WOMAC疼痛并未改变DA Z评分随时间的变化模式。时间效应显著，表明DA Z评分随时间平均增加约0.1。

**讨论与结论**
**讨论：**
基于MRI的BML和积液-滑膜炎体积量化已成为测量KOA DA的有前景方法。然而，现有的复合指标存在队列依赖性、缺乏人群参照解释以及右偏态等问题。本研究通过将原始复合指标转化为一个以流行病学信息为参考、锚定于合成人群的、可移植的Z评分，成功应对了这些挑战。该Z评分具有重要影响：基于百分位数的Z评分使临床医生能够以直观的方式与患者沟通DA（例如，“您的膝关节疾病活动度高于同龄人的90%”），从而可能改善医患沟通和共同决策。由于该指标锚定于稳定的参考分布，它支持纵向监测，使得随时间的变化可以相对于固定的参考人群基准进行解释。年龄与DA Z评分分布的偏移相关，因此进行年龄调整可以细化基于百分位数沟通的可解释性，而未经调整的Z评分则保留了用于病因学和预后建模的分析灵活性。本研究开发的DA Z评分在汇总7个个体成分时采用了等权重方法，尽管各成分对总分的影响可能因其相关性而不完全相等，但先前研究表明其他加权方法并未带来主要性能提升，因此保留了等权重策略以确保透明度和可比性。研究人员承认使用了最初为特定结局设计的各种OAI项目数据，但由于所有项目中BML和积液-滑膜炎体积的测量方法一致，因此Z评分的开发不太可能受到选择偏倚的实质性影响。本研究也存在一些局限性：合成参考人群源自OAI，并非全国代表性；分析样本仅限于白人和黑人/非裔美国人参与者，可能限制了对更多样化人群的普适性；Box-Cox变换参数和参考标准化参数是基于OAI数据估计的，虽然簇内重抽样方法提高了稳定性，但仍需在独立队列中进行外部验证以评估其可移植性。

**结论：**
本研究引入了一个基于MRI的KOA疾病活动度的参考校准Z评分，该评分锚定于目标25%的影像学OA患病率，从而增强了统计性能和可解释性。通过将一个队列依赖的复合指标转化为一个人群参照的测量方法，该框架提高了跨研究的可比性，支持更稳定的统计建模，并为临床医生提供了一个基于百分位数的直观工具，用于沟通疾病活动度和监测进展。此外，本研究中的标准化有助于促进跨队列的汇总分析，改善多中心研究中的协调性，并支持在临床试验中使用一致的成像生物标志物。