对乙酰氨基酚与非甾体抗炎药治疗髋膝关节骨关节炎老年患者慢性疼痛的疗效和安全性比较：来自随机、双盲、平行组、非劣效性RETHINK研究的结果

《Osteoarthritis and Cartilage Open》：Comparison of the efficacy and safety of acetaminophen versus NSAIDs for the treatment of chronic pain in older adults with osteoarthritis of the hip and knee: Findings from the randomized, double-blind, parallel-group, non-inferiority RETHINK study

　　

**目的**：本研究旨在评估对乙酰氨基酚与非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，在治疗老年患者慢性骨关节炎相关疼痛方面的非劣效性。
**设计**：这项多中心、随机、双盲、平行组研究纳入了65岁及以上患有骨关节炎相关疼痛的患者。受试者被随机分配接受对乙酰氨基酚（1800 mg/天）或NSAIDs（洛索洛芬 180 mg/天或塞来昔布 200 mg/天）。主要终点是从基线到第8周简明疼痛量表（BPI）第3项（最严重疼痛）评分的变化。次要终点包括从基线到第4周BPI第3项评分的变化、生活质量、胃肠道疾病以及肾和肝功能参数。
**结果**：在纳入的400名患者中，对乙酰氨基酚组（平均年龄73.6岁；女性83.2%）和NSAID组（平均年龄73.3岁；女性74.6%）分别有191人和197人。第8周时BPI第3项评分的最小二乘均值变化在对乙酰氨基酚组为-1.79，在NSAIDs组为-1.94。两组间BPI第3项评分变化的差异为0.14（95% CI，-0.33至0.61）。未发现主要安全性问题；然而，胃肠道疾病在NSAIDs组中更为常见，并且是治疗中断的最常见原因。
**结论**：在这项RETHINK研究中，对乙酰氨基酚在八周后实现了与NSAIDs相似的老年患者骨关节炎相关疼痛减轻；然而，非劣效性未得到证实。在不良事件方面，对乙酰氨基酚与较少的胃肠道疾病相关。这些发现表明，治疗选择可能取决于镇痛疗效和安全性考虑之间的平衡。
**试验注册号**：该研究在日本临床试验注册中心（jRCTs071200112）注册。

**论文解读：对乙酰氨基酚与非甾体抗炎药治疗老年髋膝关节骨关节炎慢性疼痛的比较——RETHINK研究**

**研究背景与存在问题**

骨关节炎（osteoarthritis, OA）是导致老年慢性肌肉骨骼疼痛和身体残疾的主要原因，65岁以上人群患病率约17%，髋膝关节最常受累。随着全球人口老龄化，OA的社会负担持续增加。口服镇痛药是OA的基础治疗，常用的非阿片类镇痛药包括对乙酰氨基酚（acetaminophen）以及非选择性非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs，如洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸）和选择性环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂（如塞来昔布）。然而，既往临床试验在剂量和入选标准上差异较大，关于最佳镇痛药物的结论存在争议。此外，老年患者因药代动力学改变和多药联用，药物不良事件风险更高，尤其是NSAIDs相关的胃肠道和心血管并发症。因此，亟需在老年OA人群中开展高质量前瞻性比较研究，以评估对乙酰氨基酚与NSAIDs的疗效和安全性差异。

**本研究的主要内容、结论与意义**

为此，研究人员开展了名为RETHINK的多中心、随机、双盲、平行组非劣效性研究（日本临床试验注册号：jRCTs071200112），旨在比较对乙酰氨基酚与NSAIDs（洛索洛芬或塞来昔布）在65岁及以上髋/膝关节OA患者中的镇痛疗效和安全性。主要假设是对乙酰氨基酚的毒性低于NSAIDs，因此设定非劣效性界值为0.6，主要终点为第8周时简明疼痛量表（Brief Pain Inventory, BPI）第3项（最严重疼痛）评分的变化。研究共纳入400例患者，对乙酰氨基酚组191例（平均年龄73.6岁，女性83.2%），NSAIDs组197例（平均年龄73.3岁，女性74.6%）。结果显示：第8周时，对乙酰氨基酚组的BPI第3项评分最小二乘均值（least squares mean, LSM）变化为-1.79，NSAIDs组为-1.94，组间差异为0.14（95% CI, -0.33至0.61），95% CI上限0.61略超过预设的非劣效性界值0.6，因此对乙酰氨基酚的非劣效性未得到证实。但两组疼痛减轻均超过最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）0.9。安全性方面，对乙酰氨基酚组的胃肠道疾病发生率（17.1%）低于NSAIDs组（25.9%），且因不良事件导致治疗中断的比例更低（3.1% vs. 9.1%）。对乙酰氨基酚组估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）略有升高（+1.60 mL/min/1.73m²），而NSAIDs组下降（-1.71 mL/min/1.73m²），组间差异显著。研究结论：对乙酰氨基酚未达到预设的非劣效性标准，但在老年OA患者中表现出与NSAIDs相似的临床相关疼痛减轻，且胃肠道和肾脏不良事件更少。治疗选择应个体化，平衡镇痛疗效与安全性。

该论文发表在《Osteoarthritis and Cartilage Open》。

**主要关键技术方法**

本研究为多中心（日本九州大学医院、福冈骨科医院、麻生饭塚医院、滨之町医院、九州劳灾医院）、随机、双盲、平行组、非劣效性临床试验（May 2021–June 2023）。患者按美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准确诊髋/膝OA，年龄≥65岁，纳入时BPI第3项评分≥3。采用电子数据采集系统（Fountayn, Ohio, USA）随机分组，按基线疼痛分级（3–6 vs. 7–10）、研究机构、受累关节（髋/膝）分层。对乙酰氨基酚组（600 mg，每日3次），NSAIDs组分为洛索洛芬（60 mg，每日3次）和塞来昔布（100 mg，每日2次，另予安慰剂1次/日），疗程8周。主要终点：BPI第3项评分从基线至第8周的变化；次要终点：第4周BPI评分、健康相关生活质量（Short Form-8, SF-8，包括躯体健康总评[Physical Component Summary, PCS]和精神健康总评[Mental Component Summary, MCS]）、胃肠道症状（Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS）、eGFR、血压、肝酶等。统计分析采用混合效应模型重复测量（mixed-effect model with repeated measures, MMRM），非劣效性界值0.6，单侧显著性水平0.025，样本量基于既往研究（每组176例，考虑10%脱落，目标400例）。

**研究结果（保留小标题）**

**基线特征**：两组年龄、体重、BMI、OA部位分布均衡，但对乙酰氨基酚组女性比例更高（83.2% vs. 74.6%）。BPI第3项评分≥7分者约占41%。

**疗效**：主要终点未达到非劣效性（组间LSM差异0.14, 95% CI上限0.61>0.6）。第4周时对乙酰氨基酚组LSM变化-1.27，NSAIDs组-1.70，差异0.43（95% CI 0.00–0.87）。按方案集（per-protocol set, PPS）分析与全分析集结果一致。亚组分析显示：洛索洛芬亚组第8周LSM变化-2.13，塞来昔布亚组-1.73，与对乙酰氨基酚（-1.79）比较，洛索洛芬镇痛更优，塞来昔布与对乙酰氨基酚相似。探索性分析提示女性、高体重和体质指数（body mass index, BMI）较高的患者对乙酰氨基酚疗效更优。SF-8的PCS在第8周高于MCID（2分），MCS未达到MCID（3分），两组间无显著差异。

**安全性**：对乙酰氨基酚组胃肠道疾病发生率17.1%（33/193），NSAIDs组25.9%（51/197）。因胃肠道不良事件停药：对乙酰氨基酚组1例（0.5%），洛索洛芬组8例（8.2%），塞来昔布组6例（6.1%）。GSRS评分在第2周时NSAIDs组升高更明显（尤其洛索洛芬亚组），之后趋于稳定。eGFR变化：对乙酰氨基酚组+1.60 mL/min/1.73m²，NSAIDs组-1.71 mL/min/1.73m²，差异3.31（95% CI 1.58–5.03）。收缩压变化：对乙酰氨基酚组+1.21 mmHg，NSAIDs组+4.29 mmHg，差异-3.08（95% CI -6.14至-0.02）。肝酶：对乙酰氨基酚组ALT升高比例（15.2%）高于NSAIDs组（4.2%），但未观察到严重肝损伤。

**讨论与结论总结**

讨论部分指出，对乙酰氨基酚（1800 mg/天）在8周治疗期内未达到与NSAIDs非劣效的主要终点，但两组疼痛下降均超过临床最小重要差异（MCID 0.9）。洛索洛芬的镇痛效果强于塞来昔布，塞来昔布与对乙酰氨基酚相似。不良事件谱与既往研究一致：NSAIDs组胃肠道事件和eGFR下降更显著，对乙酰氨基酚组ALT升高更常见但无严重临床后果。研究局限性包括：未设安慰剂对照、胃肠道评估基于问卷而非内镜、未追踪ALT升高是否为暂时性、治疗期仅8周、未按髋/膝部位分层分析。结论原文翻译如下：

**结论**：本研究显示，在8周治疗期内，对乙酰氨基酚未达到相对于NSAIDs在减轻老年患者骨关节炎相关疼痛方面的预设非劣效性标准，尽管两组疼痛减轻均超过MCID。对乙酰氨基酚的胃肠道不良事件发生率较低，短期eGFR变化也小于NSAIDs。这些发现表明，老年骨关节炎患者的镇痛选择应个体化，在综合管理策略中仔细权衡镇痛疗效与安全性。