《Osteoarthritis and Cartilage Open》：The impact of knee positioning on joint space width change: Data from the Osteoarthritis Initiative
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本研究旨在量化膝关节定位变化对膝关节骨关节炎（OA）放射学关节间隙宽度（JSW）的纵向影响。该纵向队列研究分析了来自骨关节炎 iniciativa（OAI）的1612例膝关节（806名参与者），纳入标准为基础Kellgren-Lawrence（KL）分级=0且
本研究旨在量化膝关节定位变化对膝关节骨关节炎（OA）放射学关节间隙宽度（JSW）的纵向影响。该纵向队列研究分析了来自骨关节炎 iniciativa（OAI）的1612例膝关节（806名参与者），纳入标准为基础Kellgren-Lawrence（KL）分级=0且具备12个月随访数据。通过标准化固定屈曲位（FF）方案获取影像，测量最小关节间隙宽度（mJSW）、固定位置关节间隙宽度（fJSW）以及与膝关节定位相关的变量（Xrim）。采用广义估计方程（GEE）模型，调整年龄、性别、种族和体质指数（BMI）后，检验ΔfJSW或ΔmJSW与ΔXrim之间的关联。次要病例对照分析纳入69例KL分级1-3的参与者，随访4年，采用标准化反应均值（SRM）评估定位不良但一致的Xrim值对JSW反应性的影响。结果显示，GEE模型表明ΔXrim与ΔfJSW（95%置信区间：0.07-0.15）和ΔmJSW（95%置信区间：0.05-0.13）均存在显著正相关。ΔXrim与ΔfJSW的关联在女性中显著更强，ΔXrim×性别交互项显著（95%置信区间：0.03-0.13），而ΔXrim与ΔmJSW的关联未发现显著性别差异。以ΔfJSW为结局时，女性ΔXrim的估计斜率为0.19（95%置信区间，0.15-0.22），男性为0.11（95%置信区间，0.07-0.15）。未发现年龄、种族或BMI的效应修饰作用。次要分析显示，fJSW反应性不受定位不良但一致的影响（病例：-0.80，对照：-0.76），而mJSW则受影响（病例：-0.81，对照：-0.58）。研究结论为，定位不一致影响JSW测量；定位不良但一致时对fJSW反应性影响极小，但对mJSW影响较大。
放射学检查仍是追踪大规模膝关节骨关节炎（KOA）队列研究和临床试验中疾病进展的标准影像学手段，因其具有成本效益高、可及性广的优势。尽管磁共振成像（MRI）因能清晰显示软骨厚度和体积等软组织结构而频繁用于临床试验，但放射学关节间隙宽度（JSW）仍是一种稳健的结构生物标志物，其在追踪OA进展方面的能力已被证实与MRI相当。然而，JSW测量易受膝关节定位变异的影响，这种变异会对变化量的测量产生系统性偏移和偏倚，同时还可能受到除软骨厚度外其他因素的影响，如半月板位置和韧带完整性，这些因素本身即可影响OA的进展。
既往研究已探讨内侧胫骨平台（MTP）校准对JSW测量的影响，一致表明JSW变化对边缘间距（IMD），即内侧胫骨平台投影前后缘之间距离的变异高度敏感。即使IMD在时间点间出现微小偏差（即>1 mm），也可能导致JSW变化等于或超过OA患者真实关节间隙变窄（JSN）的年均速率，从而造成OA进展或改善的假象。因此，大多数研究认为当内侧胫骨平台前后缘间距<1 mm时，膝关节定位即为满意。研究表明，即使采用固定屈曲位（FF）方案，仅44%的X线片显示定位良好，提示尽管新型成像方案改善了膝关节定位，仍存在提升空间。此外，OAI数据证实，两次随访IMD均≤1.7 mm的膝关节表现出比定位不良配对膝关节更显著的JSN。
为解决现有研究空白，研究人员开展了此项研究，旨在系统量化大规模纵向队列中膝关节定位变异对JSW的定量影响。研究背景基于以下核心问题：膝关节定位变异如何定量影响mJSW和fJSW测量；年龄、性别、种族或BMI等人口学因素是否影响定位与表观结构变化的关系；以及定位不良但一致的情况是否损害JSW测量的反应性，以致该类参与者应否从FF法的纵向KOA研究中排除。
该论文发表于《Osteoarthritis and Cartilage Open》。
研究采用OAI队列数据。OAI是由美国国立卫生研究院和业界资助的大型多中心、观察性、纵向队列研究。研究对象为45-79岁近4800名参与者，来自4个临床中心。主要分析纳入基础及12个月KL评分均为0的双侧膝关节参与者，以确保观察到的JSW变化仅由图像采集不一致而非OA进展所致，最终纳入806名参与者、1612例膝关节。次要分析纳入基线KL分级1-3、具备基线及48个月JSW测量数据的膝关节。48个月随访期的选择旨在提供足够的纵向JSW变化检测窗口，同时最小化参与者脱落对样本量的影响。影像采集采用Synaflexor定位架进行负重、双侧、站立位前后位膝关节X线摄片，遵循FF方案。测量指标包括mJSW、fJSW及Xrim。Xrim定义为划定的胫骨平台与最远投影胫骨边缘（后缘或前缘）之间的距离，无需清晰显示双侧胫骨边缘即可实施，故比IMD更具操作一致性。次要分析中，病例定义为两次随访Xrim均>6.5 mm（定位不良）但基线与48个月Xrim差值<2.0 mm（定位一致），对照则为匹配KL分级、性别、年龄（Δage<4岁）和BMI（ΔBMI<4 kg/m2）且Xrim<3.0 mm的参与者。统计学分析采用GEE模型（Gaussian族）检验ΔfJSW或ΔmJSW与ΔXrim的关联，并通过前向选择法以0.05显著性水平添加交互项评估效应修饰。通过50例随机选取参与者的读片可靠性研究，以均方根标准差（RMSSD）量化精确度。
研究结果显示如下：
**基线与主要分析结果**：样本包含806名参与者，男性占42.1%，非白人占14.1%，平均年龄59.1岁，平均BMI 26.9 kg/m2。未调整分析显示，ΔXrim与ΔfJSW和ΔmJSW均呈线性关联，斜率分别为0.157和0.137。GEE分析表明，ΔXrim与ΔfJSW（β=0.15，95%置信区间：0.12-0.17）和ΔmJSW（β=0.11，95%置信区间：0.08-0.14）均存在显著正相关，提示Xrim增加伴随测量JSW增加，即假性关节间隙增宽。同时，ΔXrim×性别交互项对ΔfJSW显著（β=0.08，95%置信区间：0.03-0.13），女性关联更强；而ΔmJSW未发现显著性别差异。女性ΔfJSW的估计斜率为0.19（95%置信区间，0.15-0.22），男性为0.11（95%置信区间，0.07-0.15）。未发现年龄、种族或BMI的效应修饰。
**次要分析结果**：69例KL 1-3膝关节参与者中，男性占72%，非白人占4%，平均年龄61.1岁，平均BMI 29.3 kg/m2。KL分级分布为：KL1共10例，KL2共39例，KL3共20例。mJSW的标准化反应均值（SRM）在定位不良但一致的病例中为-0.58，定位良好的对照中为-0.81；而fJSW的SRM在两组间相似（病例：-0.76，对照：-0.80），提示fJSW对该问题相对不敏感。
**读片可靠性结果**：研究者间精确度（RMSSD）mJSW为0.20 mm，fJSW为0.10 mm，Xrim为0.28 mm，均远小于图2中所示数值的离散程度。
讨论部分，研究人员指出，研究结果证实膝关节定位变化影响放射学fJSW和mJSW测量，且定位不良但一致的情况降低了mJSW的反应性，但对fJSW无显著影响。ΔXrim与ΔfJSW/mJSW之间存在系统性正相关，提示胫骨边缘错位更明显时，表观JSW增加。女性中ΔXrim与ΔfJSW的斜率更大、相关性更强，近乎0.2的斜率意味着1 mm的Xrim变化可导致超过0.2 mm的JSW偏移，与典型OA相关年度损失（约0.13 mm）相比相当可观，甚至可能掩盖真实疾病进展。
研究人员强调了个体测量精确性与群体水平有效性之间的关键区别：虽然随机错位在大样本中可作为无偏噪声抵消，但基线与随访间成像的系统不一致可能偏倚JSW测量。次要分析发现，定位不良但一致的膝关节中男性占72%（而分析参与者池仅40%为男性），提示男性自然发生定位不良的比例更高，可能与肌肉量、大腿周径或膝关节尺寸差异导致Synaflexor装置定位受限有关。这一结果表明fJSW在纵向研究中优于mJSW，因其对定位不良相对免疫。性别差异的解剖学基础可能包括女性胫骨平台较小、后胫骨坡度更陡以及髁状突形态差异。
研究局限性包括：未获取同一时间点重新定位后的X线片；选择双侧KL=0可能引入健康受试者的选择偏倚；未在主要分析中纳入实际KOA进展者；仅采用FF方案限制外推性；次要分析样本量小且存在性别和种族不平衡。
研究结论：放射学定位变异有潜力偏倚JSW测量，女性队列对此类误差的敏感性近乎男性的两倍，可能与性别二态性膝关节解剖有关。次要分析表明，尽管定位欠佳，fJSW仍可继续作为纵向生物标志物维持反应性，前提是定位保持时间一致性。因此，实施性别特异性校正因子或优先选用fJSW而非mJSW，可通过减少测量噪声和结构进展错误分类风险，提高疾病修饰性OA药物试验的准确性。
