肾淀粉样变性临床病理特征和预后因素：一项为期10年的澳大利亚三级医疗中心经验

《Pathology》：Clinicopathological characteristics and prognostic factors in renal amyloidosis: a 10-year Australian tertiary centre experience

　　

肾淀粉样变性是导致发病率和死亡率的重要原因。在本研究中，研究人员旨在描述澳大利亚一家三级转诊中心十年间肾淀粉样变性的临床病理模式，并识别潜在的预后因素。研究人员回顾性分析了2011年至2021年间63例经活检确诊的肾淀粉样变性病例。病例最初通过免疫荧光（IF）和免疫组织化学（IHC）进行亚型分型。当怀疑罕见亚型时，进行质谱分析（MS）。组织学特征与活检时的临床参数进行关联分析。主要结局为严重肾功能损害（SRI），定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<10 mL/min/1.73m²或开始肾脏替代治疗。淀粉样蛋白轻链（AL）型淀粉样变性是最常见的亚型（79%），其次是淀粉样蛋白A（AA）型（11%），罕见亚型包括淀粉样蛋白白细胞细胞源性趋化因子-2（ALECT2）（3%）；淀粉样蛋白转甲状腺素蛋白野生型（ATTRwt）（1.5%）；淀粉样蛋白载脂蛋白C-II（AApoCII）（1.5%）；淀粉样蛋白纤维蛋白原（AFib）（1.5%）；以及淀粉样蛋白凝溶胶蛋白（AGel）型淀粉样变性（1.5%）。AA型淀粉样变性患者较其他亚型患者更年轻。文献中描述的常见和罕见淀粉样亚型的经典组织学模式在本研究队列中得到重现。间质纤维化和肾小管萎缩与基线eGFR强相关，并且是SRI的重要预后因素。肾病范围蛋白尿显示与SRI存在趋势，但淀粉样亚型（AL vs AA vs 其他）不能区分结局。大多数AL型淀粉样变性病例（69%）被证实为意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGRS），较小比例病例存在潜在血液系统恶性肿瘤。所有AA亚型患者均存在潜在慢性炎症性疾病。研究人员在澳大利亚队列中展示了常见和罕见肾淀粉样变性亚型的经典组织病理学特征。活检时指示慢性肾损伤的组织学标志物具有作为预后因素的价值。

**论文解读：肾淀粉样变性的临床病理特征与预后因素——澳大利亚三级医疗中心十年经验**

**研究背景与问题**
肾淀粉样变性是一组由蛋白质错误折叠导致的异质性疾病，肾脏常为系统性沉积的首发部位。尽管淀粉样蛋白在形态学上表现为无定形嗜酸性沉积物，并具有特征性的苹果绿双折射，但其病因和管理策略差异显著。准确诊断和亚型分类至关重要，因为治疗策略从针对淀粉样蛋白轻链（AL）型淀粉样变性的克隆靶向治疗，到针对淀粉样蛋白A（AA）型淀粉样变性的抗炎治疗，或对致病性遗传变异型进行支持治疗。目前已有超过27种肾淀粉样变性亚型被描述，其中AL型最为常见，其次为AA型。罕见亚型包括与致病性基因突变相关的纤维蛋白原（AFib）型、凝溶胶蛋白（AGel）型及载脂蛋白型，以及年龄相关或突变型转甲状腺素蛋白（ATTR）型，以及近年来被认识的白细胞细胞源性趋化因子-2（ALECT2）型。在澳大利亚和新西兰，淀粉样变性占终末期肾病（ESRD）的0.8%，在偏远原住民人群中这一比例升至3.7%。透析患者的死亡率及移植失败率均较高。尽管该疾病带来显著负担，但澳大利亚关于肾淀粉样变性谱系的数据匮乏。因此，本研究旨在描述澳大利亚一家主要三级转诊中心十年间肾淀粉样变性的临床病理特征和结局，并识别可能的预后因素。论文发表在《Pathology》。

**研究方法**
研究人员回顾性分析了2011年至2021年间澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德医院临床病理与医学研究所（ICPMR）的6,196例肾活检，其中79例（1.3%）诊断为肾淀粉样变性，最终63例可亚型分类的独特病例纳入分析。主要技术方法包括：使用免疫荧光（IF）和免疫组织化学（IHC）对κ和λ轻链及淀粉样蛋白A进行常规亚型分类；对疑似罕见亚型病例，通过外部参考实验室进行激光显微切割和质谱分析（MS）及遗传学检测（如聚合酶链反应和Sanger测序）。组织学评估包括间质纤维化、肾小管萎缩和血管变化的半定量分级，以及淀粉样蛋白在肾小球、血管和间质中的分布。临床参数通过电子健康记录提取，主要结局为严重肾功能损害（SRI），定义为eGFR<10 mL/min/1.73m²或开始肾脏替代治疗。统计分析采用Spearman相关分析和Kaplan-Meier生存曲线。

**研究结果**
**病例人口学特征**
队列中位年龄71岁，AL型患者年龄高于AA型。男性占优势（M:F=40:23），主要由AL型病例驱动。AL型中69%与意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGRS）相关，AA型均伴有潜在慢性炎症性疾病（如系统性红斑狼疮、IgG4相关疾病、克罗恩病等）。

**组织学特征**
所有病例刚果红染色阳性。淀粉样沉积物主要位于肾小球（95%）、血管（86%）和间质（46%）。IF在80%的AL型病例中显示轻链限制，IHC作为补充手段。AA型病例淀粉样蛋白A IHC均阳性。罕见亚型呈现独特模式：AApoCII和ALECT2型表现为显著间质沉积；AFib型为大量肾小球沉积；ATTR型仅限于血管沉积；AGel型显示电子显微镜下特征性的束状/席纹状排列。遗传学检测在非AL/AA型病例中确认了致病性突变（如AFib的p.Glu545Val、AGel的p.Asp21Asn、AApoCII的p.Lys41Thr）。

**实验室检查**
基线中位eGFR为44 mL/min/1.73m²，71%病例存在肾功能损害。中位蛋白尿为5.5 g/天，其他亚型组蛋白尿较低（0.7 g/天）。AL型病例中98%可检测到副蛋白，血清蛋白电泳/免疫固定法敏感性最高（97.5%），而血清游离轻链（sFLC）检测使用肾调整范围后敏感性为78%。

**临床病理相关性**
间质纤维化与肾小管萎缩高度正相关（r_s=0.96），且两者均与基线eGFR负相关（r_s=–0.63）。肾小球硬化比例与eGFR弱负相关（r=–0.27）。蛋白尿与组织学变量无显著相关性。

**生存分析**
中位随访40.4个月，48%病例达到SRI，59%死亡。中位肾脏生存期78.1个月，中位总生存期55.6个月。严重间质纤维化、eGFR<30、肾病范围蛋白尿与12个月肾脏生存率显著降低相关（分别为35%、47%、62% vs 无纤维化组92%、eGFR≥60组88%、亚肾病范围蛋白尿组91%）。淀粉样亚型（AL、AA、其他）的12个月生存率分别为71%、70%、100%，但差异无统计学意义。复合瘢痕损伤评分（CSIS）≥45与更差的肾脏生存相关（log-rank检验p=0.03）。

**讨论与结论**
本研究在澳大利亚三级医疗中心队列中证实了常见和罕见肾淀粉样变性亚型的经典组织病理学特征。AL型占主导（79%），AA型（11%）及其他罕见亚型（9.5%）比例较低，与研究期间后期质谱分析可及性增加相关。亚型分类方法学与Leung等提出的方案一致，IF和IHC在AL型分类中具有较高可靠性，但需注意与金标准质谱分析对比的局限性。非AL型病例中38%存在偶然性副蛋白血症，强调了准确亚型分类以避免误诊为AL型并导致不当治疗的重要性。间质纤维化和肾小管萎缩作为慢性肾损伤的组织学标志物，与基线eGFR强相关，并对SRI具有显著预后价值。蛋白尿虽与纤维化相关，但主要反映活动性肾小球损伤，与已建立的损伤不同。研究验证了Rubenstein等提出的CSIS评分在预后评估中的实用性。研究结论：尽管AL型仍占主导，但罕见遗传性和继发性形式具有独特的病理和临床特征，不应被忽视。临床和组织学标志物对严重肾功能损害具有预后价值，支持将肾小管间质损伤的组织学标志物纳入肾淀粉样变性的预后评分系统。