《Pharmaceutical Science Advances》：The Gut-Lung Axis and Viral Pneumonia: Unrevealing the Gut Microbiota
病毒性肺炎常伴随胃肠道症状，凸显了肠-肺轴（Gut-Lung Axis）在疾病进程中的核心作用。尽管越来越多的证据将病毒性肺炎与肠道菌群（Gut Microbiota）失调联系起来，但肠道菌群的确切功能仍存在争议，特别是关于微生物代谢物驱动的宿主免疫双向调节以及通过肠-肺轴调控的全身免疫效应方面。本综述聚焦2020年至2025年期间的研究进展，系统阐述了呼吸道病毒与肠道菌群通过肠-肺轴进行双向串扰的最新进展。研究详细讨论了肠-肺轴的相关机制，涵盖肠道菌群组成的基础作用、关键代谢介质与信号通路，以及免疫细胞迁移与全身炎症反应。此外，研究强调了中药（TCM）作为益生元（Prebiotic）的调控作用，详细解释了中药复方制剂如何通过调节细菌代谢、修复肠黏膜屏障以及激活抗氧化和抗炎反应来调控肠-肺轴以对抗病毒性肺炎。本综述整合了新近报道的实验证据，阐述了包括短链脂肪酸（SCFAs）在内的关键代谢介质浓度依赖性与时间依赖性效应，以及宿主免疫反应的状态依赖性动态变化，以期澄清现有研究之间的差异。关于肠-肺轴的机制认识不断积累，凸显了靶向肠道微生态的治疗潜力。未来研究应优先确定与肠道菌群相关的特征性生物标志物，并建立针对不同病毒性肺炎阶段的标准化干预体系。
**引言**
病毒性肺炎是由主要通过飞沫和直接接触传播的传染性病毒引起的疾病。病毒侵入气道和肺泡后大量增殖，可导致细胞死亡、免疫系统过度反应及随后的肺损伤。常见呼吸道病毒包括流感病毒、冠状病毒等。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年因季节性流感导致的呼吸系统相关死亡人数约为29万至65万。2020年1月至2024年5月初的统计数据显示，2019冠状病毒病（COVID-19）造成的全球累计死亡人数约为700万，使其成为全球第二大死因。2023年发表于《The Lancet Regional Health》的研究估计，呼吸道合胞病毒（RSV）导致约5岁以下儿童101,000例死亡，此外约21,000例75岁以上住院成人死亡与RSV感染相关。
尽管越来越多证据将病毒性肺炎与肠道菌群失调联系起来，仍存在几个关键空白：首先，观察到的肠道菌群变化是重症肺炎的原因还是后果尚不明确，肠-肺轴中的因果关系方向仍有争议；其次，大多数机制见解来自动物模型，在人类队列中的验证有限；第三，靶向肠道菌群的临床试验（如益生菌、粪菌移植）结果不一致，部分原因是缺乏标准化方案和病毒特异性考虑。这些争议和瓶颈凸显了对当前知识进行系统综述并确定可行动切入点的迫切需要。
重症病毒性肺炎通常伴随胃肠道症状，可见于甲型流感病毒、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和RSV感染。病毒性肺炎与肠道微生态紊乱存在显著相关性，其相互作用可通过多维机制影响疾病进程。研究表明，肺与肠道共享胚胎学同源性、共同黏膜免疫系统和分泌功能等现代生物学基础。肠道菌群不仅能调节胃肠道功能，还能通过肠-肺轴影响呼吸系统健康，在调节肠-肺轴内的免疫反应、代谢途径和炎症信号中发挥关键作用。肠-肺轴内的双向交叉干扰使肠道菌群调控成为控制病毒性肺炎发病机制的新治疗途径。
本综述深入探讨病毒性肺炎如何引发肠道菌群失调，以及失调的肠道菌群及其代谢物如何通过肠-肺轴作用于肺部免疫和炎症反应。通过总结动物模型和临床研究的关键证据，系统整理了不同呼吸道病毒感染引起的肠道菌群具体变化。与以往常聚焦于单一病毒（如SARS-CoV-2）或仅描述相关性发现的综述不同，本工作提供了针对流感、SARS-CoV-2和RSV的比较分析，突出了菌群改变的共同模式和病毒特异性模式。此外，强调了菌群衍生代谢物（如SCFAs、胆汁酸）作为肠-肺轴关键介质的新兴作用，这一方面在现有文献中很少被整合。为提供病毒性肺炎的理论基础和替代治疗方法，本综述强调了靶向肠道微生态的干预策略的潜力和临床应用前景，包括微生物制剂、粪菌移植（FMT）、中药以及饮食和营养支持。
**2. 肠-肺轴**
肠-肺轴是指由菌群介导的肠道与肺之间形成的双向调控通路。肠道和呼吸道的菌群可通过免疫调节、代谢物和神经信号实现跨空间的功能性相互作用。一方面，肠道菌群的组成和功能变化可通过免疫细胞迁移和炎症因子释放远端影响肺部的免疫状态，从而参与包括病毒性肺炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）在内的呼吸系统疾病的发生发展。另一方面，呼吸道感染或炎症可通过全身免疫反应破坏肠道菌群平衡，因此呼吸道疾病可能与消化系统疾病（如炎症性肠病和肠易激综合征）相关。肠-肺轴代表了人体不同系统通过菌群相互作用的复杂网络，为从整体角度理解和干预相关疾病提供了新视角。
**2.1 肠道菌群在肠-肺轴中的核心作用**
作为核心信号源和动态调节器，肠道菌群的组成、结构、多样性和代谢活性直接决定了双向通信的平衡或失衡。肠道菌群通过多条途径发挥作用：细菌结构成分（如脂多糖LPS和鞭毛蛋白）可被肠道免疫细胞识别，通过Toll样受体等信号通路激活局部免疫并影响全身免疫反应。关键证据来自菌群 depleted动物模型（如无菌或抗生素处理小鼠），显示肠-肺轴基本消失。例如，抗生素诱导的肠道菌群失调导致小鼠严重肺免疫抑制并加重肺部感染，证明完整菌群对充分呼吸防御是必需的。同样，无菌小鼠对先天配体显示出显著改变的肺免疫反应性，表明肠道菌群的缺失破坏了肺部对病原体的正常反应。此外，健康菌群可抵抗病原菌定植，通过促进黏蛋白分泌、增强上皮紧密连接和调节肠相关淋巴组织来维持肠屏障完整性和黏膜免疫稳定性。因此，肠道菌群不仅是众多组分中的一个，更是双向调节不可或缺的基石，没有它整个通信系统将崩溃。
**2.2 微生物代谢物是关键载体**
短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群通过发酵膳食纤维等底物产生的一类关键代谢物，主要由丁酸、丙酸和乙酸组成。SCFAs（尤其是丁酸）是结肠上皮细胞的主要能量来源，通过β-氧化供应ATP并直接增强肠屏障完整性。同时，它们还能通过循环系统影响远端器官，协助维持呼吸道紧密连接蛋白的表达，强化肠-肺轴的物理屏障。在免疫调节层面，SCFAs激活G蛋白偶联受体如GPR109A，直接抑制NF-κB信号并减少促炎细胞因子。通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）促进调节性T细胞（Tregs）分化，SCFAs系统性地抑制过度炎症并维持免疫稳态。此外，SCFAs可增强免疫细胞（如巨噬细胞）的吞噬功能，提高呼吸道对病原体的抵抗力，并通过降低肠道pH和直接抑制病原菌定植发挥抗菌防御作用。
在肺部感染中，SCFAs水平的维持与炎症缓解和病毒清除增强相关，而肺炎患者中的SCFAs下降提示恢复SCFAs水平（如通过补充或调控产SCFAs菌群）或靶向SCFAs相关信号通路（如GPR41/43或HDAC抑制）可能是一种潜在治疗策略。在靶向SCFAs受体游离脂肪酸受体2（FFAR2）/GPR43信号通路方面，流感小鼠模型研究发现，FFAR2（该受体主要响应乙酸、丙酸和丁酸）的激活显著降低了继发细菌感染负荷并提高了共感染小鼠存活率。在SCFAs下游调控因子方面，HDAC抑制剂可减少气道上皮细胞和单核细胞/巨噬细胞中炎性细胞因子的释放，减轻单核细胞激活和T细胞耗竭，为重症COVID-19提供潜在治疗策略。因此，SCFAs代表了肠道菌群介导的肺肠双向通信的核心信号分子，整合代谢供应、屏障维持、免疫调节和抗菌防御等多种功能，是连接肠道生态与肺健康的关键代谢枢纽。
微生物代谢物还包括氧化三甲胺（TMAO）、氨基酸代谢物、次级胆汁酸和气体信号分子（如硫化氢）。这些代谢物是肠-肺轴双向调控的重要化学信使。TMAO通过肠道菌群代谢胆碱和肉碱产生，可通过激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体和PERK/akt/mTOR通路触发肺血管炎症和全身免疫失衡，可能加剧病毒性肺炎中的细胞因子风暴和组织损伤。氨基酸代谢物（如吲哚-3-乙酸、犬尿氨酸等）可通过激活芳香烃受体（AhRs）调节T细胞分化并抑制过度炎症，也能增强肠屏障通过循环或迷走神经影响肺部抗病毒免疫。次级胆汁酸（如脱氧胆酸和石胆酸）可通过FXR和TGR5调节胆汁酸代谢和免疫细胞功能，抑制NF-κB炎症通路并促进肺泡巨噬细胞向抗炎表型极化，从而减少肺部炎症并增强抗病毒反应。这些代谢物在肠道产生后，通过血液循环或神经通路远程调节肺部的免疫和炎症状态，其平衡或失衡与肺部感染的病理过程密切相关。
**2.3 免疫系统是肠-肺轴的根本机制**
共同黏膜免疫系统。作为肠-肺轴的基础，共同黏膜免疫系指肠道和呼吸道黏膜共享的相互关联的免疫网络。在该系统中，在肠道黏膜诱导和激活的淋巴细胞等免疫细胞可通过归巢机制迁移至呼吸道黏膜并执行相应免疫防御功能，为通过肠道调节呼吸免疫提供了坚实基础。
免疫细胞迁移。肠道是人体最大的免疫器官和菌群的聚集地。肠道免疫细胞的激活和迁移为肺部提供了跨器官的免疫记忆和调节资源。机制上，这一过程依赖于整合素α4β7与肠道内皮细胞上MAdCAM-1的结合，促进淋巴细胞黏附和跨内皮迁移进入淋巴管。随后，淋巴和血液中高而组织中低的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）梯度通过S1P受体1（S1PR1）驱动免疫细胞外出。S1PR1阻断剂（如芬戈莫德）可将淋巴细胞保留在淋巴结中，揭示了肠-肺迁移的关键检查点。这些细胞随后通过全身循环被特异性招募至肺组织。肺选择性归巢主要由趋化因子-受体对如CXCR3/CXCL10和CCR4/CCL17介导，这些分子在炎症或稳态条件下在肺内皮细胞上高表达。然而，肠道致敏的免疫细胞如何在没有直接肺部抗原暴露的情况下获得肺归巢趋化因子受体（如CCR4、CXCR3）尚不清楚。新兴证据提示，受特定微生物代谢物（如SCFA）影响的肠道树突状细胞可能印记不同的趋化因子受体谱，但肠道菌群信号与肺归巢受体表达之间的确切分子联系在很大程度上尚未探索。
这些肠道来源的免疫细胞可执行双向调节功能。例如，源自肠道的T辅助17（Th17）细胞可促进肺部中性粒细胞性炎症并加重病理反应，这些肠道来源Th17细胞上调CCR6和整合素α4β1，分别识别发炎肺组织中的CCL20和VCAM-1。相反，肠道诱导的Tregs常表达CCR4和整合素α4β7，使其在稳态和过敏条件下被招募至肺部。尽管α4β7传统上被认为是肠道归巢分子，其在肠道来源Tregs上的表达也支持肺迁移，表明整合素并不严格决定组织特异性，而是与趋化因子信号协同作用。此外，一些研究显示阻断α4β7可减轻肠道炎症但矛盾地加剧肺部自身免疫反应，暗示同一迁移途径可能因免疫亚群或炎症背景产生相反的调控结果。
全身炎症。全身炎症是肠道免疫失调通过肠-肺轴免疫通路引发的核心病理表现。触发源于肠道：由于肠屏障功能障碍，LPS易位通过Toll样受体4（TLR4）等受体被先天免疫细胞识别，免疫细胞被大量激活并释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子。这些细胞因子进入循环后主要发挥两个作用：一是作为直接全身免疫警报，干扰全身免疫稳态并为免疫细胞创造激活环境；二是远程调节肺部微环境。当这些源自肠道的免疫信号到达肺部时，激活肺泡巨噬细胞等驻留免疫细胞，改变其功能状态，同时招募更多循环免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞）浸润肺部。因此，肺部最终的炎症状态本质上是由肠道来源免疫信号驱动、在肺部放大和执行的免疫病理过程。
**2.4 神经和内分泌通路**
除了相对缓慢的免疫和代谢通信外，肺与肠道之间还存在更快速直接的通路，即神经和内分泌通路。肠道感觉神经元可实时监测微生物活动、炎症信号或机械刺激，这些信号通过迷走神经传入纤维快速上传至脑干。脑干整合信息后，通过迷走神经传出纤维向肺部传递指令。肠-脑-肺反射弧可有效调节支气管收缩和扩张、黏液分泌以及局部免疫细胞活性，验证了肠道状态对呼吸功能的远程影响。严重的肠道感染或炎症可能通过该通路引发反射性支气管收缩。
内分泌通路作为化学信使发挥作用。大量内分泌细胞分布于肠道，受肠道菌群及其代谢物精确调控，可分泌多种激素如5-羟色胺（血清素）。超过90%的血清素在肠道产生，它不仅作用于肠道和大脑，还进入全身血液循环最终到达肺部。这些激素分子可与肺部免疫细胞、神经末梢和平滑肌上的特异性受体结合，调节炎症反应和气道张力。与快速神经反射相比，内分泌调节更温和持久，为肠-肺轴提供了稳定的全身调控额外途径。
**3. 病毒性肺炎**
病毒性肺炎的发生发展依赖于两个重叠的病理过程：病毒对宿主呼吸系统的直接损伤，以及宿主免疫系统过度激活导致的间接损伤。
在直接损伤方面，病毒通过表面蛋白与宿主呼吸道或肺泡细胞受体结合，侵入细胞并进行广泛复制。流感病毒血凝素蛋白可与肺泡上皮细胞和巨噬细胞表面受体结合；冠状病毒刺突蛋白与广泛分布于II型肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体高亲和力结合。病毒复制直接导致靶细胞坏死脱落，破坏肺泡结构完整性。冠状病毒还可损伤II型上皮细胞，导致表面活性物质产生紊乱，进一步加重肺泡塌陷。RSV的G蛋白主要与呼吸道纤毛上皮细胞结合，其感染特征性改变为感染细胞与相邻细胞融合形成合胞体，进一步损伤气道黏膜。
在免疫损伤方面，病毒感染触发宿主先天免疫反应，激活的巨噬细胞和其他免疫细胞释放大量炎症因子，形成所谓的细胞因子风暴。这些炎症介质招募中性粒细胞等效应细胞，造成肺泡毛细血管膜损伤、血管通透性增加，导致肺水肿和透明膜形成。不同病毒触发的免疫反应模式各异：流感病毒感染以早期快速、强烈的先天免疫反应和大量细胞因子释放为特征；高致病性冠状病毒感染以早期I型干扰素反应延迟或受抑为特征，使病毒在初期大量复制，随后单核-巨噬细胞系统过度激活，导致延迟但更强烈的炎症风暴，凝血系统异常激活导致高凝状态和弥漫性肺微血栓；RSV感染倾向于诱导T辅助2（Th2）型免疫偏移，促进嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，释放白三烯、白细胞介素-4、-5和-13等介质，导致严重黏膜水肿、过量黏液分泌和支气管平滑肌收缩。
直接和间接损伤的共同结局是肺泡塌陷和气体交换障碍，最终导致病毒性肺炎。重症患者可能因呼吸衰竭死亡。尽管三种病毒均可引起重症肺炎，但其主要靶细胞和核心病理改变不同，决定了各自的临床特征和影像学表现：流感病毒性肺炎主要特征为肺泡结构广泛破坏，炎性渗出物迅速占据肺泡腔导致肺实变，且由于局部免疫屏障受损，患者继发细菌性肺炎风险显著增加；高致病性冠状病毒肺炎不仅造成肺泡上皮损伤，还攻击肺血管内皮，导致微血管血栓形成和组织缺血，部分患者可出现全身高凝状态并影响肺外器官；RSV肺炎以细支气管阻塞性病变为特征，大量炎性渗出物、脱落上皮细胞和黏稠黏液共同堵塞气道，导致严重通气和气体交换障碍，临床主要表现为喘息、三凹征和低氧血症。
**4. 肠道菌群在病毒性肺炎中的作用**
**4.1 肠道菌群调控肺部抗病毒免疫的机制**
肠道菌群影响病毒性 pneumonia 严重程度的共识已被广泛认可，但其机制仍复杂。已确立的调控途径包括微生物代谢物介导的远端信号、免疫细胞的功能成熟和靶向迁移，以及通过模式识别受体的微环境调节。然而，不同研究在具体效应分子、效应方向和因果关系方面存在显著矛盾，提示背后可能存在更强的背景依赖性。
代谢物效应具有双重性。SCFAs尤其是丁酸在大多数流感小鼠模型中显示出保护作用，口服丁酸可降低肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α水平并减轻肺水肿。但同时，一些研究报告高浓度丁酸可抑制抗病毒干扰素β（IFN-β）的产生，导致病毒清除延迟。这一矛盾提示SCFAs可能具有剂量依赖效应并依赖于感染持续时间，病毒感染前给药可能有益，但病毒载量峰值后给药可能抑制适应性免疫反应。此外，色氨酸代谢的吲哚衍生物激活AhR受体，一方面可缓解过度炎症，另一方面AhR激活可能促进Treg过度扩展从而削弱效应T细胞的杀伤能力。目前尚无研究系统比较不同代谢物在病毒性肺炎不同阶段的功能切换，这是第一个明显的知识空白。
免疫细胞通路具有特异性。肠道菌群调控骨髓中的造血前体，使中性粒细胞和单核细胞获得表观遗传修饰，这通常在细菌感染中是有益的。然而在病毒性肺炎中，结果完全不同：两项独立研究发现，抗生素清除肠道菌群的小鼠在流感感染后肺部浸润的中性粒细胞减少且肺损伤加重，意味着肠道菌群激活的中性粒细胞可能介导了免疫病理而非提供保护；但另一组实验显示特定菌株（如双歧杆菌）可训练肺泡巨噬细胞产生更强的干扰素γ（IFN-γ），促进病毒清除。这两类矛盾的潜在原因尚不清楚，可能取决于参与免疫训练的具体细菌群落结构（产SCFAs细菌 vs. 产LPS细菌）以及疾病发生的不同阶段（早期 vs. 成年期）。目前大多数文献仅报告单一方向的效应，缺乏跨研究比较的整合框架，这正是当前肠-肺轴机制研究的薄弱环节。
模式识别受体的微环境调节也面临相反证据。在肠漏状态下，循环LPS水平升高，理论上可通过肺部TLR4通路触发无菌性炎症，可能导致冠状病毒或流感肺炎。然而，低剂量LPS预处理实际上诱导耐受并对后续病毒感染提供保护。病毒性肺炎患者内源性LPS水平变异很大，但尚无研究建立LPS负荷与肺损伤的个体化阈值。因此，目前只能说肠道菌群通过代谢物和影响免疫系统作用于病毒性肺炎，但不能一概而论地认为所有有益菌总是有益的。未来突破需要更多关注时间、剂量与微生物组的关联，而非继续积累孤立的正相关。
**4.2 病毒性肺炎对肠道菌群的反向影响**
近年来，病毒性肺炎对肠道的影响逐渐从被视为单纯并发症转变为潜在的恶性循环机制，其中双向肠-肺相互作用可能作为疾病严重程度的放大器。然而，这一循环的引发条件和关键节点仍高度争议。病毒性肺炎引起的低氧血症改变肠道氧环境，从而促进兼性厌氧菌（如大肠杆菌、肠球菌属）扩张并抑制专性厌氧菌（如粪杆菌属、罗氏菌属），这一现象在COVID-19和流感患者中均有观察。但主要问题是低氧和全身炎症高度共线性，常压低氧舱控制氧浓度的动物实验可部分模拟低氧条件，但此类模型中肠道菌群变化幅度远小于实际肺炎感染观察到的，提示炎症细胞因子可能比低氧发挥更关键作用。更棘手的是目前在人类中无法分离这两个因素，因为所有重症肺炎患者同时经历低氧和细胞因子风暴，这构成了知识空白。在不知道肠道菌群失调主要驱动因素的情况下，难以设计精确干预——例如，是给予氧疗、抗炎治疗还是直接补充益生菌。
另一方面，细胞因子风暴对肠屏障的破坏是否依赖于肠道菌群也是核心问题。来自肺部的IL-6和TNF-α等细胞因子可下调肠上皮紧密连接蛋白（occludin、ZO-1）并增加通透性，这一机制已在多个动物模型中得到验证。但一个悖论出现：暴露于相同细胞因子的无菌小鼠与常规小鼠相比，肠通透性增加程度显著更低。这一发现提示肠道菌群本身是放大屏障损伤的协同因素，由此产生了"菌群驱动的屏障脆弱性"新概念——某些产生蛋白酶或硫化氢的细菌（如脱硫弧菌属）可在炎症条件下主动降解肠黏液和紧密连接，加速肠渗漏。因此，病毒性肺炎患者中，基线携带此类细菌者是否更易发生肠渗漏-细菌易位-肺炎加重的恶性循环？目前尚无前瞻性队列研究回答这一问题。
此外，反向效应的临床异质性同样显著，即为何部分患者出现腹泻而另一些不腹泻。流感患者中胃肠道症状发生率为29.4%-47%，COVID-19患者中为17.6%-67.5%，且多项研究显示这些症状与重症或不良预后显著相关。一种可能是基线肠道菌群组成差异：富含产丁酸菌的个体可能表现出更强的炎症诱导屏障损伤抵抗性，因为丁酸可上调紧密连接。另一种可能是病毒的直接肠道感染，例如SARS-CoV-2可通过ACE2感染肠上皮细胞，而流感病毒在肠道中的复制能力较弱。因此，部分效应可能源于肺-肠轴或病毒的直接作用。有必要建立新的概念框架，将病毒性肺炎对肠道的影响分为三类：第一类为全身环境变化（低氧和炎症）导致的间接效应；第二类为病毒对肠上皮的直接感染（仅适用于嗜肠病毒如SARS-CoV-2）；第三类为治疗因素（如抗生素、糖皮质激素等）的干扰。这种区分对临床预测和干预策略选择至关重要，但迄今为止几乎无研究同时比较这三类效应的大小。
**5. 临床干预策略**
**5.1 医用微生物制剂**
医用微生物制剂是以益生菌和合生元为中心的广泛类别，还包括活菌疫苗等预防制剂以及其他源自活菌的治疗产品。各类益生菌广泛应用于研究和临床，包括乳杆菌属、双歧杆菌属、乳酸球菌、肠球菌属、嗜热链球菌等。合生元指科学组合益生菌和益生元（如双歧杆菌与低聚果糖）的制剂，旨在通过活微生物与为其提供营养的益生元之间的协同效应，更有效地促进益生菌在肠道中的定植和功能表达。
大量研究表明，益生菌和合生元可通过直接或间接免疫调控机制对流感病毒感染发挥保护作用。热处理植物乳杆菌和冻干长双歧杆菌BB536可显著改善呼吸道病毒感染模型的存活率；热灭活副干酪乳杆菌具有直接抗病毒作用并显著降低肺部病毒载量，其机制与激活宿主免疫系统密切相关。特定乳杆菌菌株可增强自然杀伤（NK）细胞活性、降低病毒滴度和临床症状评分、加速病毒清除。益生菌的功效也在人体临床试验中得到证实：在呼吸道病毒实验研究中，预先服用热灭活益生菌显著缩短感冒症状持续时间；对健康成人的研究表明，补充乳酸球菌不仅降低流感样疾病风险，还提高关键抗病毒免疫标志物。多菌株益生菌已作为SARS-CoV-2感染住院患者的辅助治疗，调节免疫系统和肠道屏障，从而改善临床预后。
目前微生物制剂尚未广泛应用于病毒性肺炎治疗，主要由于两个实际限制：统一制剂在不同人群中疗效有限，个体化配方定制在临床实践中仍具挑战性；此外，微生物制剂与常规抗病毒药物之间的复杂相互作用有待充分阐明。未来研究应聚焦两个方向：（1）探索标准化菌株组合，鉴于肠道菌群核心功能的相似性，探索适应不同疾病病理阶段的标准化菌株组合值得研究；（2）系统探索微生物制剂与临床药物的整合策略，包括深入探索微生物制剂与抗病毒药物的相互作用。
另一有前景的方向是充分发挥中药作为超级益生元的独特价值。中药单体成分作为天然益生元或活性分子，可直接或间接调节肠道菌群，从而远程保护肺部。鱼腥草多糖M（HCPM）可抑制肠道补体系统过度激活和NLRP3炎症通路，恢复肠道Treg/Th17免疫平衡，显著提高H1N1和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）诱导的重症肺炎小鼠存活率，并缓解肺部和肠道双重损伤。但研究中抗生素清除实验仅去除了部分细菌，剩余厌氧菌是否参与效应尚未排除，这是当前大多数研究共有的方法学局限。黄芪多糖（APS）不仅调节肠道菌群结构并上调肠紧密连接蛋白Occludin和Claudin-1，还增强H1N1流感疫苗的免疫原性，将小鼠存活率从14.28%提高至71.40%。黄芩苷的作用完全依赖于肠道菌群，其恢复菌群失衡、增加产SCFA菌和乙酸、丙酸、丁酸含量，肠道来源的乙酸通过循环激活肺部FFAR2受体，从而降低禽致病性大肠杆菌定植并恢复肺屏障。乙酸的抗炎作用呈浓度依赖性：低浓度时激活FFAR2，高浓度时可能促进炎症小体激活。此外，槐耳甲醇提取物（HME）增加有益菌（另枝杆菌属、普雷沃菌属）丰度，主要影响烟酸和烟酰胺代谢途径，降低流感病毒感染小鼠的肺指数和病毒载量。小檗碱调节肠道菌群并抑制LPS/TLR4/MYD88/NF-κB通路，从而缓解H1N1肺炎中NLRP3炎症小体激活和细胞焦亡；但小檗碱由于其广谱抗菌特性也可抑制以双歧杆菌为代表的益生菌生长，其体内净有益或有害效应取决于基线肠道菌群状态，然而这一悖论在现有研究中很少被关注。姜黄素直接调节肠道菌群组成、保护肠屏障，从而抑制NF-κB通路和IL-6风暴，减少肺部中性粒细胞浸润。这些单体成分大多数血药浓度低，但能产生显著的远端效应。这种模式可解释为肠道菌群代谢转化后进入血液产生远程免疫信号，而非传统药代动力学的直接作用。这一概念正在重塑中药单体成分通过肠-肺轴发挥作用的理论框架。
抗病毒药物、中药和微生物制剂的合理整合有望通过平衡病毒抑制、炎症控制和肠道微生态调控，最大化临床治疗效益。
**5.2 FMT**
FMT是一种直接而有力的微生物群重建干预方法。将健康供体的完整肠道菌群移植入患者体内，可实现肠道菌群生态的整体重置。FMT已被用作病毒性肺炎的辅助治疗策略，核心概念是引入完整多样的微生物群落，可能更有效地调控肠-肺轴功能，恢复被疾病或药物破坏的肠道微生态平衡。理论上，这种整体干预方法可同时作用于病毒抑制、肠屏障恢复、有益代谢物产生和免疫系统调节等多个环节，从而为控制肺部炎症和组织修复创造有利环境。
然而需注意，FMT存在不可忽视的潜在风险和挑战。FMT的执行需要标准化操作和严格的供体筛选，主要风险包括未知病原传播、移植引起的免疫或炎症反应，以及长期安全性数据的缺乏。目前FMT在病毒性肺炎治疗中的应用仅限于重症、难治性病例（如严重肠道菌群失衡者）的探索性研究，尚未成为常规疗法。总之，FMT是一种有前景但仍在研究阶段的治疗策略，通过明确标准化流程、明确适应症和禁忌症以及与肠-肺轴相关的明确机制，FMT有望发展为特定类型病毒性肺炎患者的辅助治疗选择。
**5.3 中药**
目前，运用中药通过调控肠-肺轴治疗病毒性肺炎的研究，已从传统的"肺与大肠相表里"理论逐渐演变为具有明确分子机制和可验证途径的现代科学领域。药用植物来源的多糖等中药不仅因其疗效，还因其良好的安全性特征而日益受到认可。在核心机制方面，研究重点已从单纯描述肠道菌群组成变化转向调节菌群代谢功能。
中药复方制剂在更高系统水平上展现整体调控效应，大多数已通过多组学整合策略验证。采用超高效液相色谱-四极杆/轨道阱高分辨质谱（UHPLC-Q-Orbitrap HRMS），在加味宣白承气汤（XBCQ）中共鉴定出60种生物活性成分。该方重塑肠道菌群稳态，调节包括色氨酸代谢在内的12条代谢通路，修复肠紧密连接蛋白，从而实现81.9%的继发肺炎链球菌清除率，并将流感后继发感染存活率从33%提升至83%。加味甘桔解毒汤（GJD）富集罗伊氏乳杆菌并提升4-羟基苯乙酸（4-HPA）水平，进一步激活KEAP1/NRF2抗氧化轴，从而降低RSV感染小鼠的肺部病毒载量并减轻肺部炎症。FMT可重现GJD的治疗获益，而抗生素诱导的菌群耗竭则消除其保护作用，验证了GJD的肠-肺轴依赖性机制。疏风解毒胶囊（SFJDC）提高厚壁菌门和毛螺菌科丰度，保护肠黏膜屏障，降低血清LPS水平，从而通过cGAS/STING/NF-κB信号通路抑制肺部炎症。金振口服液（JZOL）调节乳杆菌介导的脂质代谢通路（包括甘油磷脂和脂肪酸代谢），其功效在抗生素干预后被消除，表明其对H1N1诱导的肺损伤的保护作用依赖于肠道乳杆菌。麻杏石甘汤（MXSG）减少肠道革兰氏阴性菌（变形菌门和螺杆菌属）丰度，降低血清和肺组织LPS水平，进一步抑制肺组织糖酵解代谢重编程，平衡M1/M2巨噬细胞极化，缓解流感病毒引发的肺损伤。八味败毒散选择性促进乳酸菌生长，调节巨噬细胞抗炎活性，降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中TNF-α、IL-6和白细胞介素10（IL-10）水平，对肠道菌群和免疫反应发挥双向调控作用。
值得注意的是，上述大多数中药复方研究采用抗生素预处理或FMT验证因果关系。但抗生素处理很少能实现肠道菌群的完全耗竭，残留厌氧菌可能干扰实验结果。此外，FMT供体菌群组成的实质性异质性阻碍了不同实验室结果之间的直接比较。另一值得关注的悖论是，XBCQ中的泻下药大黄在急性期显著减弱内毒素易位，但恢复期持续给药抑制乳杆菌和双歧杆菌定植。这一发现提示单味中药在不同病理阶段可能通过肠-肺轴产生相反效应，不仅凸显了中医辨证论治和分期治疗的必要性，也揭示了当前固定复方研究的时限性局限。
临床实践中，中药根据病毒性肺炎不同阶段进行系统配伍。疾病急性期，大黄的应用不仅可泄肺热，还能调节肠道环境和菌群组成；进展期和恢复期，通常采用健脾益气与清热祛湿类药物合用。黄芪、党参、白术联用旨在增强脾胃运化功能，为肠道菌群恢复提供稳定的内环境；黄连与黄芩配伍可清解肠道湿热、纠正菌群失衡。中药干预策略强调两个方面：通过产生有益代谢物重塑肠道微生态，以及通过循环过程远程温和地调节肺部和免疫系统，最终建立肠肺之间的良性循环。
**5.4 饮食和营养支持**
特定饮食模式和营养素对调节肠道菌群结构和功能至关重要，也与常规药物联合表现出调控潜力。整体饮食模式决定肠道生态基础，健康均衡的饮食是维持肠道菌群最自然有效的方式。高纤维和抗炎饮食模式可为有益菌提供底物，促进SCFAs产生，增强肠屏障完整性。合理饮食对FMT的序贯给药至关重要，研究表明富含纤维和多酚的供体饮食可改善其菌群质量，确保受体在移植期间获得更加多样和稳定的菌群；同时受体在移植前后坚持相同饮食方案，可为植入菌群提供必要的营养底物，有效规避多样性丧失并促进SCFAs（尤其是丁酸）的持续产生。供体和受体的饮食干预有助于强化其肠屏障和免疫调节，显著提高FMT疗效。
益生元是健康饮食的关键要素。低聚糖（如半乳低聚糖、低聚果糖、菊粉等）、多糖（如β-葡聚糖、鱼腥草多糖、灵芝多糖、人参多糖等）、聚葡萄糖和抗性糊精等是有益菌的必需营养。研究表明，补充鱼腥草多糖可有效促进关键抗病毒细胞因子（IFN-α和IFN-γ）的产生，增强宿主免疫防御。饮食营养通过肠-肺轴以特定分子通路影响肺部免疫。
均衡饮食和营养支持是靶向干预肠-肺轴的基石。从宏观饮食模式到微观益生元补充，该策略通过为肠道微生物提供最佳"生存环境"和"专用营养"，系统促进微生物稳态，为病毒性肺炎的预防、治疗和康复提供基础支持。
