综述：组织纤维化中的蛋白质乙酰化修饰：机遇与挑战

《Pharmacology & Therapeutics》：Protein acetylation modification in tissue fibrosis: Opportunities and challenges

Jie Hu|Xinyue Dou|Yongyuan Xiao|Lixiang Gao|Gang Cao|Xin Han

摘要

蛋白质乙酰化（通常称为赖氨酸乙酰化）是一种动态且普遍存在的翻译后修饰。它受两种作用相反的酶家族调控：赖氨酸乙酰转移酶负责将乙酰基添加到目标赖氨酸残基上，而赖氨酸去乙酰化酶则促使乙酰基移除。最新研究显示，蛋白质乙酰化在转录调控、DNA损伤反应调节、细胞骨架重塑、自噬过程调控以及与纤维化发病机制相关的其他过程中起着关键的调控作用。纤维化的特征是细胞外基质过度沉积，是机体对慢性组织损伤产生的异常愈合反应。这种反应会导致心脏、肝脏、肺部和肾脏等多个系统的功能紊乱。基于以上研究结果，本综述系统总结了蛋白质乙酰化的生化特性及其在组织纤维化中的作用，探讨了乙酰化与其他翻译后修饰之间的相互作用，最后提出了潜在的治疗策略。总之，本综述旨在全面阐述蛋白质乙酰化在多种器官纤维化发病机制中的作用，介绍其在靶点发现、分析技术及治疗手段方面的最新进展，同时指出现有研究中的不足及未来研究方向。

引言

蛋白质乙酰化，尤其是赖氨酸乙酰化，是生物体内一种普遍存在且高度动态的翻译后修饰（Shvedunova & Akhtar, 2022）。这一复杂的分子调控网络由两种功能上相互拮抗的酶系统共同调控：赖氨酸乙酰转移酶能够催化特定赖氨酸残基的乙酰化，而赖氨酸去乙酰化酶则负责实现去乙酰化过程（Eftekhari et al., 2025）。作为一种“分子开关”，这种可逆的共价修饰通过改变蛋白质的电荷状态（Zhou et al., 2024）、空间构象（Xie et al., 2022）以及分子间相互作用（Zhu et al., 2023），发挥重要的调控作用。质谱技术（Miao & Bai, 2023）和基于抗体的检测方法（Zhao et al., 2024）的进步，逐步揭示了蛋白质乙酰化在转录调控（Kong et al., 2022）、DNA损伤响应（Jun et al., 2023）、细胞骨架动态变化（Naren et al., 2023）以及自噬过程（Xu & Wan, 2022）等关键生物学过程中的核心作用。尤其值得关注的是，一项具有里程碑意义的研究表明，组蛋白H1的乙酰化能够促进染色质松弛，提升DNA修复能力（Tian et al., 2025）。此外，新一代Iseq-Kac技术的突破使得能够对整个蛋白质组中的乙酰化修饰进行全面分析（Gong et al., 2025）。这些重要发现为阐明蛋白质乙酰化在多种疾病，尤其是纤维化发病机制中的分子机制提供了新的研究思路。

纤维化是多种慢性疾病常见的最终病理阶段，其特点是机体对持续性组织损伤产生异常的修复反应（Sun, Li, et al., 2024）。在疾病发展过程中，肌成纤维细胞的异常活化会导致过多的细胞外基质成分沉积，形成类似疤痕的病理性组织结构（Daniel et al., 2024; Younesi et al., 2024）。这种逐渐加重的病理变化会影响到心脏、肝脏、肺部和肾脏等多个重要器官系统，最终导致器官结构不可逆的改变以及功能逐渐衰竭（Han et al., 2022; Hao et al., 2022）。在这一过程中，蛋白质乙酰化通过调控肌成纤维细胞活化、细胞外基质沉积以及炎症反应等多个方面，参与纤维化的形成过程（Rho et al., 2023; Wang, Chen, et al., 2024）。值得注意的是，乙酰化与其他翻译后修饰相互作用，形成复杂的调控网络，在肝脏纤维化的发生发展中起着关键作用（Bai et al., 2025; Noels et al., 2024）。近期研究显示，某些赖氨酸去乙酰化酶的抑制剂能够显著抑制肝星状细胞的活化（Ding et al., 2018）。除了肝脏之外，来自其他器官的新兴研究也为开发新型乙酰化修饰调节剂及其在纤维化治疗中的应用提供了重要线索。

本综述将通过整合多器官的研究成果，系统阐述蛋白质乙酰化的生化特性及其在组织纤维化中的调控机制。此外，本文还将探讨针对乙酰化途径治疗纤维化疾病的潜力，包括小分子化合物和天然产物在其中的应用前景。同时，我们会总结临床前和临床研究的关键结果，为未来的研究和药物开发制定明确的治疗路线图，从而为解析纤维化的分子机制及开发针对性治疗策略提供理论基础。

章节要点

蛋白质乙酰化在与纤维化相关的细胞功能中的作用

蛋白质乙酰化是一种普遍存在的翻译后修饰，涉及在组蛋白和非组蛋白上添加或去除乙酰基，这一过程分别由赖氨酸乙酰转移酶和赖氨酸去乙酰化酶催化。乙酰化和去乙酰化的动态调控具有目标多样性、快速周转和高灵敏度等特点，这些特性使得蛋白质乙酰化能够协调多种细胞过程。具体而言，乙酰化通过改变

器官特异性纤维化中的蛋白质乙酰化

蛋白质乙酰化可调控多种细胞过程，包括基因表达、DNA修复、细胞骨架动态变化以及自噬过程。这些受乙酰化调控的过程与肝脏、肺、肾脏和心脏等器官的纤维化发病机制密切相关。本综述阐明了乙酰化在组织纤维化形成过程中的分子机制（图5），旨在为开发针对乙酰化相关通路的新型抗纤维化疗法提供依据。

与其他翻译后修饰的相互作用

蛋白质乙酰化并非孤立发挥作用，它会与磷酸化、泛素化和甲基化等其他翻译后修饰发生动态相互作用，从而在细胞内形成复杂的调控网络（Jeon et al., 2021; Shimizu et al., 2021）。这些翻译后修饰之间的相互作用通过协同或拮抗效应，在基因调控、DNA损伤修复、自噬以及细胞骨架重组过程中发挥着重要作用（Paquette et al., 2021）。在组织纤维化过程中，异常的翻译后修饰调控

靶向乙酰化途径的治疗潜力

多器官纤维化对公众健康构成了严重威胁，而目前的传统治疗策略往往效果不佳。鉴于蛋白质乙酰化在调控多种生物学过程中的关键作用，靶向乙酰化途径被认为是一种具有潜力的治疗方向。在接下来的部分中，我们将总结那些能够调节蛋白质乙酰化的分子调控因子的作用，这类调控因子有望成为治疗纤维化疾病的有效手段。

未来研究方向与讨论

蛋白质乙酰化在纤维化过程中的动态调控具有显著的治疗潜力，因为它参与了基因调控、DNA损伤修复、自噬以及细胞骨架重塑等多个与纤维化发病机制密切相关的过程。尽管现有研究表明，调节蛋白质乙酰化可能是治疗组织纤维化的有效策略，但仍然存在一些关键挑战。首先，迫切需要针对不同细胞类型进行特异性乙酰化分析，以解决

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CRediT作者贡献说明

Jie Hu：文章撰写——审稿与编辑、文章撰写——初稿撰写、实验研究。Xinyue Dou：可视化处理。Yongyuan Xiao：可视化处理。Lixiang Gao：文章撰写——审稿与编辑、项目指导。Gang Cao：文章撰写——审稿与编辑、项目指导、资金筹集。Xin Han：文章撰写——审稿与编辑、文章撰写——初稿撰写、可视化处理、结果验证、项目管理、研究方法设计、实验研究、资金筹集。

未引用参考文献

Xiong, Sun, Lian and He, 2023

Zhang et al., 2023

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

致谢

作者衷心感谢中国国家自然科学基金（编号：82574582）、浙江省中医药科技计划项目（编号：2025ZR104）以及浙江中医药大学》校级人才专项计划（编号：2024JKZKTS09）的支持。