《Cancer Medicine》：Association of the PD-L1 CPS With the Efficacy of First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Unresectable Advanced or Recurrent Gastric Cancer
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**摘要**
**背景**：CheckMate 649试验显示，对于程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的晚期胃或胃食管结合部（GEJ）癌，一线纳武利尤单抗联合化疗（Nivo-CT）优于单纯化疗。然而，在真实世界环境中，关于PD-L1 C
**摘要**
**背景**：CheckMate 649试验显示，对于程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的晚期胃或胃食管结合部（GEJ）癌，一线纳武利尤单抗联合化疗（Nivo-CT）优于单纯化疗。然而，在真实世界环境中，关于PD-L1 CPS与一线Nivo-CT疗效之间相关性的研究很少。
**方法**：这项多中心回顾性研究纳入了2021年12月至2023年12月期间在日本四家机构之一开始接受一线Nivo-CT的不可切除晚期或复发性胃或GEJ癌患者。在Nivo-CT开始前，将PD-L1 CPS分为三组（<1、1至<5和≥5）。
**结果**：共纳入234例患者（中位年龄70岁；64.5%为男性；89.7%为胃原发）。PD-L1 CPS在35例（15.0%）患者中<1，76例（32.5%）患者中为1至<5，123例（52.5%）患者中为≥5。中位随访时间为14.0个月（范围2.3–30.3）。中位总生存期分别为18.7（95%置信区间[CI] 17.4–未达到）、23.4（95% CI 17.7–未达到）和18.3个月（95% CI 13.3–22.5），客观缓解率分别为30.8%、66.7%和61.3%。多变量分析未确定PD-L1 CPS为预后因素，而美国东部肿瘤协作组体能状态≥1、GEJ原发和两个或以上转移部位与预后不良相关。
**结论**：在接受一线Nivo-CT治疗的不可切除晚期或复发性胃或GEJ癌患者中，PD-L1 CPS对预后没有显著影响。
好的，作为一名学术专家，以下是对该论文《Association of the PD-L1 CPS With the Efficacy of First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Unresectable Advanced or Recurrent Gastric Cancer》（发表在《Cancer Medicine》）的解读文章。
### 研究背景与问题
胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。对于不可切除晚期或复发性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃或胃食管结合部癌，含氟尿嘧啶类和铂类的化疗长期以来是一线标准治疗，但中位总生存期（OS）仅约12个月，疗效有限。
纳武利尤单抗是一种人源化抗程序性死亡-1（PD-1）单克隆抗体，通过阻断活化T细胞上的PD-1与其配体的相互作用，对抗免疫抑制并诱导免疫原性细胞死亡。程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS），即肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上PD-L1的表达水平，是预测晚期胃或GEJ癌患者免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的生物标志物。关键的III期CheckMate 649试验证实，对于PD-L1 CPS≥5的患者，一线纳武利尤单抗联合化疗（Nivo-CT）在OS和无进展生存期（PFS）方面优于单纯化疗。然而，对于PD-L1 CPS为1至<5的患者，其获益存在争议，相关临床指南推荐不一。此外，微卫星不稳定性（MSI）状态也被认为是ICIs疗效的预测标志物。
尽管这些发现指出了PD-L1 CPS和MSI状态的预测价值，但在真实世界临床实践中，关于这些生物标志物预测一线Nivo-CT疗效的可靠证据仍然稀缺。因此，有必要在真实世界环境中，大规模评估PD-L1 CPS和MSI状态与一线Nivo-CT临床结局的关联性，以指导临床决策。
### 研究内容与结论
为填补这一认知空白，研究人员开展了一项大规模、多中心回顾性研究。该研究纳入了2021年12月至2023年12月间，在日本四家机构开始接受一线Nivo-CT的234例HER2阴性不可切除晚期或复发性胃或GEJ癌患者。研究人员根据PD-L1 CPS将患者分为三组（<1, 1-<5, ≥5），评估了不同CPS组别以及MSI状态与OS、PFS和客观缓解率（ORR）等临床结局的关联。
**主要结论**：
1. **PD-L1 CPS与预后无显著关联**：在中位随访14.0个月时，研究发现高PD-L1 CPS与改善的OS或PFS无关。多变量分析也确认PD-L1 CPS并非独立预后因素。
2. **明确的独立不良预后因素**：美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）≥1、GEJ原发肿瘤以及存在两个或以上转移部位是独立的预后不良因素。其中，GEJ原发肿瘤相比胃原发肿瘤展现出更差的预后，这是一个值得关注的发现。
3. **MSI-H/dMMR亚组疗效显著**：在MSI-H/dMMR（高度微卫星不稳定/错配修复缺陷）肿瘤患者中（占可评估患者的6.2%），研究观察到令人鼓舞的疗效信号，中位OS和PFS均未达到，ORR达75.0%。
**重要意义**：该研究提供了重要的真实世界证据，挑战了PD-L1 CPS作为一线Nivo-CT决策的唯一或核心预测生物标志物的地位。结果表明，在真实临床实践中，PD-L1 CPS的预测效能可能有限，临床决策需要综合考虑ECOG PS、原发肿瘤部位、转移负荷等其他临床因素。同时，研究再次确认了MSI-H/dMMR状态作为强效获益预测标志物的价值，并首次明确指出GEJ原发肿瘤可能构成一个需要特别关注的高风险亚群。
### 主要关键技术方法
这项研究采用的主要技术方法包括：
1. **多中心回顾性队列设计**：从日本四家机构（National Cancer Center Hospital, Kanagawa Cancer Center, Saitama Cancer Center, Ishikawa Prefectural Central Hospital）收集患者数据。
2. **PD-L1 CPS评估**：在治疗开始前，使用PD-L1免疫组织化学（IHC）28-8 pharmDx检测法（Dako; Agilent Technologies）对肿瘤组织样本进行检测，并将CPS分为<1、1至<5和≥5三组。
3. **MSI状态评估**：通过中心实验室或当地病理科判断患者的MSI状态，分为MSI-H/dMMR（高度微卫星不稳定/错配修复缺陷）或MSS/pMMR（微卫星稳定/错配修复正常）。
4. **疗效与生存分析**：采用Kaplan-Meier方法估算OS和PFS，使用log-rank检验进行比较。采用单变量和多变量Cox回归模型分析PD-L1 CPS等变量与生存结局的关联。ORR根据RECIST 1.1版标准评估。
### 研究结果
**3.1 患者特征**
研究人员分析了234例患者，中位年龄70.5岁，64.5%为男性。PD-L1 CPS <1、1至<5和≥5的患者分别占15.0%、32.5%和52.5%。在CPS≥5组中，肝转移比例（35.0%）显著高于其他两组（p=0.001），而其他基线特征在三组间无显著差异。
**3.2 全部患者的临床结局**
在中位随访14个月后，全部患者的中位OS为18.7个月，中位PFS为7.7个月。在101例有可测量病灶的患者中，ORR为66.3%。
**3.3 PD-L1 CPS对临床结局的影响**
通过比较不同CPS组的生存数据发现，CPS<1、1至<5和≥5三组的中位OS分别为18.7、23.4和18.3个月；中位PFS分别为9.7、8.8和6.3个月；ORR分别为50.0%、79.1%和63.8%。PD-L1 CPS≥5组与CPS<5组相比，OS和PFS均无显著差异。多变量分析进一步证实，在调整其他因素后，PD-L1 CPS（≥1 vs <1）不是OS或PFS的预后因素。而ECOG PS≥1、GEJ原发和≥2个转移部位是OS的独立不良预后因素。
**3.4 MSI-H/dMMR肿瘤患者的临床结局**
6例（2.6%）患者被确认为MSI-H/dMMR。这些患者的中位OS和PFS均未达到，1年OS率和PFS率分别为80.0%和62.5%，ORR为75.0%。与MSS/pMMR患者相比，虽未达统计学意义（可能因样本量小），但显示出明显的有利趋势。
**3.5 毒性**
总体人群中，31.6%的患者发生≥3级非免疫相关不良事件（irAEs），29.9%发生任何级别irAEs。最常见的≥3级非irAEs是中性粒细胞减少症，最常见的irAEs是肺炎。未发生治疗相关死亡。
### 讨论与结论
**总结讨论**
研究人员在讨论中指出，该真实世界研究与CheckMate 649等关键III期试验结果存在差异，后者显示PD-L1 CPS越高，纳武利尤单抗联合化疗的生存获益越大。本研究中PD-L1 CPS预测效能有限的可能原因包括：
1. **检测与判读的异质性**：PD-L1 CPS未进行中心复核，样本处理差异和判读者间差异可能导致分类不一致。
2. **基线特征不均衡**：CPS≥5组中肝转移比例显著更高，而肝转移是已知的不良预后因素，这可能会抵消高CPS带来的潜在获益。
3. **样本量限制**：低CPS亚组样本量较小，可能影响亚组间统计比较的效力。
值得注意的是，研究中PD-L1 CPS为1至<5的患者获得了非常良好的中位OS（23.4个月）和ORR（79.2%），提示这组患者在真实世界中可能仍从Nivo-CT中显著获益，与一些指南的谨慎推荐形成对比。此外，研究首次明确指出，在接受一线免疫联合化疗的HER2阴性不可切除晚期/复发性胃癌患者中，GEJ原发肿瘤的预后显著差于胃原发肿瘤，这是一个值得进一步研究的临床现象。对于MSI-H/dMMR患者，尽管样本量有限，但结果强烈支持其能从一线Nivo-CT中显著获益。
**研究结论**
综合上述结果，研究人员得出结论：在真实世界环境中，对于接受一线Nivo-CT治疗的HER2阴性不可切除晚期或复发性胃或GEJ癌患者，**PD-L1 CPS对预后没有显著影响**。ECOG PS、GEJ原发肿瘤以及两个或以上转移部位是独立的预后不良因素。研究结果表明，在临床实践中，不应过度依赖PD-L1 CPS作为免疫治疗决策的唯一标准，而需结合更多临床病理学因素进行综合评估。对于MSI-H/dMMR肿瘤患者，一线Nivo-CT显示出能够带来良好结局的有力证据。但研究也强调了需要进一步的验证，特别是针对GEJ原发肿瘤的患者群体。
