《Clinical Cardiology》：Associations of the C-Reactive Protein?Albumin?Lymphocyte Index, Red Cell Distribution Width?Albumin Ratio, and Blood Urea Nitrogen?Albumin Ratio With All-Cause and Cardiovascular Mortality Among Adults With Preclinical Heart Failure
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背景：临床前心力衰竭（PHF）是心力衰竭（HF）连续谱的早期阶段，但用于死亡率风险评估的实用指标仍有待深入研究。假设：C-反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）、红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）和血尿素氮-白蛋白比值（BAR）与PHF成人的死亡率相关
背景：临床前心力衰竭（PHF）是心力衰竭（HF）连续谱的早期阶段，但用于死亡率风险评估的实用指标仍有待深入研究。假设：C-反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）、红细胞分布宽度-白蛋白比值（RAR）和血尿素氮-白蛋白比值（BAR）与PHF成人的死亡率相关，并能提供额外的预测信息。方法：研究人员分析了1999-2010年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）中年龄≥20岁的PHF成人。PHF定义为患有高血压、糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或既往心肌梗死，但未诊断为心力衰竭。这些指数基于基线实验室测量值计算并进行自然对数转换。死亡率随访至2019年12月31日。使用调查加权Cox模型评估关联性；并评估了非线性、不同PHF构成亚组的一致性、增量预测性能以及包括竞争风险模型在内的敏感性分析。结果：在14,717名PHF成人（贡献186,678.5人年）中，发生了3801例全因死亡和1226例心血管死亡。每增加一个标准差，ln CALLY与较低的全因和心血管死亡率相关（风险比[HR]分别为0.85和0.87），而ln RAR（HR分别为1.28和1.24）和ln BAR（HR分别为1.09和1.18）与较高的死亡率相关。在探索性增量预测性能分析中，ln RAR在基础模型之外显示出最一致的改善。关联方向在不同PHF构成亚组中基本一致，且研究结果在敏感性分析中保持稳健。结论：CALLY、RAR和BAR与PHF成人的死亡率独立相关；RAR可能改善死亡率风险评估。
心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，由心脏结构或功能异常引起，是全球范围内发病和死亡的主要原因。尽管预防和治疗有所改进，但由于人口老龄化和心脏代谢危险因素患病率上升，HF的负担持续增加。临床前心力衰竭（PHF）代表了HF连续谱的早期阶段，涵盖具有主要心血管危险因素或心脏结构异常但未诊断为HF的个体。一项针对美国成人的全国代表性分析显示，PHF患病率很高，且与较高的全因和心血管死亡风险相关。这些发现凸显了在这一人群中需要简单易得的指标来改善死亡率风险评估。
系统性炎症、营养损害、免疫失调、血液学异常和肾代谢功能障碍可能导致不良心血管结局和HF进展。慢性低度炎症与内皮功能障碍、心肌重塑、纤维化和动脉粥样硬化进展相关，而低白蛋白血症可能同时反映营养不良和系统性炎症负担。此外，淋巴细胞计数、红细胞分布宽度和肾功能的变化可能提供关于全身脆弱性的补充信息。因此，整合这些生物学领域的复合实验室指标可能比单独的实验室参数提供更全面的预后信息。
本研究的目的是评估CALLY、RAR和BAR与美国PHF成人全因和心血管死亡率的关系，并探索这些常规可得的复合实验室指标是否能在传统临床因素之外提供增量的预后信息。研究人员利用具有长期死亡率随访的全国代表性NHANES队列，通过调查加权Cox回归模型、非线性分析、亚组分析和多项敏感性分析，发现较高的ln CALLY与较低的全因和心血管死亡风险相关，而较高的ln RAR和ln BAR与较高的两种结局风险相关。这些关联的总体方向在敏感性分析中基本保持一致。在这三个指标中，ln RAR在基础模型之外显示出最一致的探索性增量预后价值。
为开展研究，研究人员采用了基于人群的队列设计，主要数据源为NHANES 1999-2010年周期的调查数据。研究人群为年龄≥20岁且符合PHF定义的美国成人。PHF根据美国心脏协会指南的操作标准定义，包括至少具有高血压、糖尿病、肥胖、ASCVD或心肌梗死病史之一。关键的复合实验室指标（CALLY、RAR、BAR）均根据基线实验室测量值计算，并进行了自然对数转换以处理偏态分布。死亡率结局通过链接至国家死亡索引确定，随访至2019年底，主要终点为全因死亡和心血管死亡。统计分析纳入了NHANES的复杂调查设计，包括抽样权重、分层和初级抽样单位。主要使用调查加权Cox比例风险模型评估指标与死亡率的关联，并构建了四个逐步调整的模型。此外，研究还进行了限制性立方样条分析以探索非线性关联和阈值效应、Kaplan-Meier生存分析、预设的亚组分析（按年龄、性别、糖尿病和卒中史分层）以及针对不同PHF构成和负担的探索性亚组分析。为了评估增量预测性能，研究人员构建了一个包含年龄、性别、种族/民族、体重指数（BMI）、吸烟状况、高血压、糖尿病、高脂血症、卒中和估算肾小球滤过率（eGFR）的基础模型，然后分别加入各指标，通过时间依赖性曲线下面积（AUC）、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）进行评估。为验证结果的稳健性，研究进行了广泛的敏感性分析，包括使用Fine-Gray竞争风险模型、进一步调整基线用药（降压药、降糖药、降脂药）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、排除随访最初2年的死亡、多重插补处理缺失协变量数据、限制在较近的调查周期（2005-2010年）进行分析，以及使用NHANES 2015-2018年数据进行探索性时间验证。
**3.1 研究人群**：从NHANES 1999-2010年初步筛选出32,464名年龄≥20岁的参与者。排除不符合PHF定义的13,888人后，剩余18,576名PHF参与者符合条件。随后排除计算CALLY、RAR或BAR所需数据缺失（n=1,236）或死亡率随访信息缺失（n=19）的参与者，剩余17,321名具有完整暴露和死亡率随访数据的参与者。在进一步排除2,604名协变量数据缺失的参与者后，最终分析队列包括14,717名参与者，代表了估计9,846万美国PHF成人。
**3.2 参与者特征**：按ln CALLY四分位数分层的加权基线特征显示，处于较高ln CALLY四分位的参与者更年轻、更可能是男性、教育程度和贫困收入比（PIR）更高、更可能报告当前饮酒和体力活动活跃。相反，处于较低ln CALLY四分位的参与者具有更高的BMI以及高血压、糖尿病、高脂血症、卒中和癌症的患病率。
**3.3 ln CALLY、ln RAR和ln BAR与全因及心血管死亡率的关联**：在完全调整的调查加权Cox模型中，ln CALLY每增加1个标准差与较低的全因死亡率（HR 0.85）和心血管死亡率（HR 0.87）风险相关。相反，ln RAR每增加1个标准差与较高的全因死亡率（HR 1.28）和心血管死亡率（HR 1.24）风险相关。ln BAR也观察到类似的正向关联，全因死亡率和心血管死亡率的HR分别为1.09和1.18。在四分位数分析中，较高的ln CALLY四分位与两种结局的较低风险一致相关。较高的ln RAR四分位与全因死亡率增加相关，而仅在最高四分位观察到显著较高的心血管死亡风险。对于ln BAR，最高四分位与心血管死亡率增加相关，但在完全调整后与全因死亡率无显著关联。
**3.4 非线性和阈值分析**：限制性立方样条分析显示，所有三个指标与全因死亡率均存在非线性关联。标准化ln CALLY在拐点0.48以下与全因死亡率呈负相关，而在该阈值及以上无显著关联。标准化ln RAR在拐点0.98两侧均与全因死亡率正相关，且在阈值以上关联更强。对于标准化ln BAR，仅在拐点0.37及以上观察到显著正相关。对于心血管死亡率，标准化ln RAR和ln BAR观察到阈值效应。标准化ln RAR在拐点-1.58及以上与心血管死亡率正相关；标准化ln BAR在拐点-0.13及以上与心血管死亡率正相关。标准化ln CALLY与心血管死亡率的关联大致呈线性，未报告阈值效应分析。
**3.5 Kaplan-Meier生存分析**：加权Kaplan-Meier生存曲线显示，按ln CALLY、ln RAR和ln BAR四分位数分层的全因和心血管死亡率生存概率存在显著差异。较高的ln CALLY四分位与较好的生存率相关，而较高的ln RAR和ln BAR四分位与较差的生存率相关。
**3.6 探索性增量预测性能**：在基础模型（包含年龄、性别、种族/民族、BMI、吸烟状况、高血压、糖尿病、高脂血症、卒中和eGFR）中分别加入ln CALLY、ln RAR或ln BAR的探索性分析显示，对于全因死亡率，基础模型在60个月和120个月的AUC分别为0.835和0.859。加入ln RAR导致判别力改善最大（ΔAUC在60个月和120个月分别为0.0137和0.0089），其次是ln CALLY，而ln BAR提供的额外改善很小。对于心血管死亡率，基础模型在60个月和120个月的AUC分别为0.867和0.886。ln RAR再次显示出最一致的判别力改善（ΔAUC分别为0.0064和0.0051），而与ln CALLY和ln BAR相关的增益较小。决策曲线分析表明，对于全因死亡率预测，在评估的风险阈值下，ln RAR在三个指标中提供了最大且最一致的增量净收益。
**3.7 亚组、敏感性和探索性分析**：预设的亚组分析显示，ln CALLY、ln RAR和ln BAR与死亡率的关联在大多数预设亚组中基本一致。根据卒中史和性别（针对心血管死亡率）观察到ln CALLY存在显著的交互作用。根据年龄组观察到ln RAR存在显著的交互作用。对于ln BAR，根据卒中史观察到与心血管死亡率的交互作用。针对不同PHF构成状态和负担的探索性亚组分析显示，对于全因死亡率，ln CALLY与肥胖状态之间以及ln RAR与PHF组分数量之间存在显著的交互作用。对于心血管死亡率，ln CALLY与ASCVD状态之间以及ln RAR与ASCVD状态之间存在显著的交互作用。在PHF构成分析中未发现ln BAR存在显著的交互作用。敏感性分析（包括Fine-Gray竞争风险模型、进一步调整基线用药和NT-proBNP、排除早期死亡、多重插补、限制在较近调查周期分析以及探索性时间验证）普遍支持主要研究结果的稳健性。探索性Boruta特征选择和SHAP汇总图分析显示，年龄、eGFR和三个复合实验室指标在两种死亡率模型中均被保留为相关特征，其中ln RAR和ln BAR的排名高于ln CALLY。
在讨论部分，研究人员指出，本研究扩展了先前证据，在基于人群的环境中评估了HF连续谱早期阶段的三种互补复合指标。CALLY整合了C-反应蛋白（CRP）、血清白蛋白和淋巴细胞计数，可能反映炎症负担、营养储备和免疫功能。较高的ln CALLY与较低的死亡风险相关，非线性发现进一步表明，低CALLY水平可能特别有助于识别具有不利炎症-营养-免疫特征的个体。RAR可能捕捉全身脆弱性的不同维度，整合了红细胞大小的异质性（反映慢性炎症、氧化应激等）与炎症和营养储备。ln RAR显示出最一致的探索性增量预后价值，一个可能的解释是RAR捕捉了传统心血管危险因素未能完全反映的全身脆弱性。BAR结合了血尿素氮和白蛋白，可能反映肾代谢应激和营养状态的综合效应。较高的ln BAR与增加的死亡风险相关，尽管其增量预后性能不如ln RAR一致。PHF本质上是异质性的，不同的构成组分可能通过部分重叠但不同的途径导致不良结局。本研究中，CALLY和RAR的关联方向在不同PHF构成中基本一致，表明炎症、营养、免疫和血液学紊乱可能是整个PHF谱系中全身脆弱性的共同维度。探索性预测分析为这些指标的潜在临床相关性提供了额外背景，其中RAR显示出最一致的增量预后价值，尽管AUC和净收益的绝对增幅有限，但作为现有风险评估策略的辅助手段，它可能提供额外的风险分层信息。然而，统计学的改善不应等同于既定的临床可操作性，RAR应被视为潜在的信息性辅助标志物，而非独立的临床决策工具。
本研究存在若干局限性。首先，观察性设计无法进行因果推断，尽管进行了多变量调整，但不能完全排除残余混杂。其次，指标基于单次基线实验室测量计算，无法评估炎症、营养、血液学和肾代谢状态的纵向变化。第三，PHF是根据NHANES中可用的变量并使用基于人群的操作定义来识别的，部分组分（如ASCVD、心肌梗死史）部分依赖自我报告信息，可能存在错误分类。由于所包含的NHANES周期中无法获得超声心动图测量数据，因此无法描述左心室结构、收缩或舒张功能障碍或其他基于影像的PHF特征。研究人群应被解释为使用流行病学操作定义识别的PHF，而非经超声心动图确认的PHF队列。第四，NHANES链接的死亡率数据未提供关于HF发病的纵向信息，因此本研究评估的是PHF成人的死亡率，而非从PHF进展为临床诊断的HF。第五，尽管限制在较近调查周期的分析和探索性时间验证得出了基本一致的结果，但不能完全排除人群特征和临床管理的时间变化。第六，尽管亚组和表型特异性分析普遍支持结果在不同PHF构成中的一致性，但一些分层的样本量较小，事件数量有限。最后，预测性能、Boruta和SHAP分析是探索性的，不应被解释为确证性证据或外部验证和基于生存模型推断的替代。尽管ln RAR在三个指标中显示出最一致的增量预测性能和净收益，但绝对改善幅度有限。因此，RAR目前应被解释为潜在的信息性辅助标志物，而非独立的临床决策工具，需要进一步验证以明确其在临床风险分层策略中的潜在作用。
**研究结论**：CALLY、RAR和BAR与PHF成人的长期全因和心血管死亡率独立相关。较高的ln CALLY与较低的死亡风险相关，而较高的ln RAR和ln BAR与较高的死亡风险相关。在这三个指标中，ln RAR显示出最一致的探索性增量预后价值和适度的净收益，尤其是在全因死亡率预测方面。这些常规可得的指标，特别是RAR，可作为PHF成人死亡率风险分层的辅助标志物。在将其纳入临床风险评估策略之前，需要在独立队列中进行进一步验证。
