子痫前期中，Lumican缺乏通过PI3K/AKT和P53信号通路扰乱滋养层功能

《npj Regenerative Medicine》：Lumican deficiency dysregulates trophoblast function via PI3K/AKT and P53 signaling in preeclampsia

　　

摘要

Lumican是一种在胎盘中高表达的细胞外基质成分，与先兆子痫的发病机制有关，但其在滋养层功能及先兆子痫发展中的具体作用机制尚不明确。通过对L-NAME诱导的先兆子痫大鼠模型进行转录组分析，发现胎盘基因表达发生了改变。Lumican的表达在大鼠和人类的妊娠过程中逐渐增加，但在先兆子痫患者及模型胎盘中的表达则显著下降。功能实验表明，通过shRNA敲低lumican可抑制滋养层的增殖、迁移和侵袭能力，同时促进其凋亡。此外，这种敲低还会影响PI3K/AKT和P53信号通路中关键蛋白的磷酸化水平。与PI3K激动剂740 Y-P联合使用可激活这些信号通路，进而增强滋养层的增殖和侵袭能力，而这些效应会被lumican敲低所抵消。在体内实验中，通过腺病毒递送的lumican shRNA可引发类似先兆子痫的表现：收缩压升高、24小时尿蛋白量增加、血浆sFlt-1水平及sFlt-1/PlGF比值上升。组织病理学分析显示胎盘绒毛发育异常以及肾小球内皮损伤。免疫组化检测证实，Lumican缺乏会降低胎盘组织中的PI3K、AKT和MDM2水平，同时提高P53水平。综上所述，我们的研究结果表明，Lumican表达降低会通过干扰PI3K/AKT和P53信号通路来损害滋养层功能，从而促进先兆子痫的发生，这为将其作为诊断标志物和治疗靶点提供了理论依据。