在C57Bl/6J小鼠中修复Atp10D可恢复蛋白质表达，但无法缓解高脂饮食带来的代谢压力

《Scientific Reports》：Repairing Atp10D in C57Bl/6J mice restores protein expression but does not mitigate metabolic stress from high fat diet

摘要

C57BL/6J小鼠在生物医学研究中被广泛使用，与其他近交系小鼠相比，它们在摄入高脂肪饮食后更容易出现胰岛素抵抗和血脂异常。有趣的是，C57Bl/6J小鼠的脂质翻转酶Atp10D中存在一个天然存在的提前终止密码子，先前的研究已将Atp10D与小鼠易患代谢性疾病的表型以及人类动脉粥样硬化的严重程度联系起来。在本研究中，我们利用CRISPR/Cas9技术将C57Bl/6J小鼠品系中的提前终止密码子恢复为野生型谷氨酰胺密码子（Atp10D *817Q）。在杂合小鼠中，原始等位基因和修正后的等位基因的RNA转录本都会表达，这表明突变转录本能够逃避无义介导的降解。两种修正后的Atp10D等位基因的表达可恢复肝脏中该转录本及蛋白质的野生型表达水平。当给C57Bl/6J小鼠喂食高脂肪饮食时，Atp10D^?/?（原始型）和Atp10D^+/+（修正型）小鼠在体重增长、葡萄糖耐受性以及血浆中的甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸水平方面没有显著差异。然而，雌性Atp10D^+/+小鼠的血浆中复杂糖鞘脂含量增加，而心磷脂含量减少。这些结果表明，在C57Bl/6J小鼠中恢复Atp10D的表达并不能逆转高脂肪饮食引起的胰岛素抵抗和血脂异常。