通过扩散建模发现高效低毒的抗菌肽

《Nature Communications》：Discovery of potent low-toxicity antimicrobial peptides through diffusion modeling

　　

摘要

多重耐药细菌的迅速出现，使得亟需改进抗菌药物的发现与筛选平台。在此，我们介绍了ARCADIAMP这一生成式虚拟筛选平台，它将迭代学习型离散去噪扩散概率模型与基于两阶段进化尺度建模2（ESM2）的抗菌活性分类器相结合，用于筛选出具有高活性、低毒性以及良好血清稳定性的高效抗菌药物。在经过实验筛选的10种肽类候选物中，有8种表现出抗菌活性（MIC≤32μg/mL），而其中一种名为Arcinin的候选物对ESKAPE病原体展现出强效活性（MIC为8–32μg/mL），同时具有较低的溶血活性（人类红细胞的LC50＞512μg/mL），并在50%牛血清中的活性依然保持较高水平（4种ESKAPE病原体的MIC为32μg/mL）。电子显微镜观察、膜去极化试验、时间杀灭动力学分析以及分子动力学模拟表明，Arcinin通过亚微秒级的插入和穿透机制发挥作用，这一机制与其他已知抗菌药物的表现一致。在细菌感染的鼠类伤口模型中，Arcinin使细菌数量减少了4个数量级，从而促进了伤口的重新上皮化与愈合。通过将抗菌药物的发现视为一个由人工智能辅助的迭代优化问题，ARCADIAMP实现了活性、毒性和功效之间的平衡，为发现具有治疗潜力的生物制剂提供了可扩展的框架。