对MLH1–FAN1相互作用的结构分析揭示了MLH1上一个尚未被描述的结合界面

《Nature Communications》：Structural insights into the MLH1–FAN1 interaction reveal an uncharacterized binding interface on MLH1

　　

摘要

亨廷顿病是由突变型亨廷顿基因中的CAG重复序列扩展所引发的。核酸酶FAN1与错配修复蛋白MLH1通过直接相互作用来调控重复序列的扩展，但其背后的结构机制尚不清楚。本研究显示，MLH1的C端结构域能够以相似的亲和力与含有MIP或MIM基序的FAN1衍生肽结合。该结构域与这两种基序结合的晶体结构为人类MLH1–FAN1相互作用提供了结构上的见解，揭示了FAN1识别MIP的保守机制，以及MLH1上一个此前未被发现的、用于FAN1识别MIM的结合位点——S3位点。共免疫沉淀实验进一步证实，关键MLH1残基的突变会破坏细胞中FAN1与该蛋白的结合。这些发现明确了MLH1–FAN1相互识别的分子基础，也为理解亨廷顿病中CAG重复序列扩展的调控机制提供了结构框架。