《Cancer Letters》：Early-onset lung cancer: etiologic heterogeneity, genomic features, and age-informed clinical management
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王一正|王越戈|潘悦| Gang晓宇|严金山|王小鹏|唐海林|李何明|赵明芳中国医科大学第一医院肿瘤内科，中国沈阳，110001摘要早发性肺癌通常指50岁之前被诊断出的疾病，在临床实践中属于肺癌中占比逐渐增加但特征尚未被充分了解的亚群。然而，目前用于指导诊断和治疗的许多证据来自未
王一正|王越戈|潘悦| Gang晓宇|严金山|王小鹏|唐海林|李何明|赵明芳
中国医科大学第一医院肿瘤内科，中国沈阳，110001
摘要
早发性肺癌通常指50岁之前被诊断出的疾病，在临床实践中属于肺癌中占比逐渐增加但特征尚未被充分了解的亚群。然而，目前用于指导诊断和治疗的许多证据来自未经过年龄筛选或年龄较大、以吸烟为主的群体，可能无法完全反映年轻患者的临床特征。因此，患有肺癌的年轻人可能会面临风险识别延迟、分子检测不全面以及治疗决策未能充分考虑与年龄相关的临床生物学特征等问题。越来越多的证据表明，早发性非小细胞肺癌中存在较多可干预的致癌突变，尤其是基因融合以及某些HER2/ERBB2突变，而且这类肿瘤的肿瘤突变负荷通常较低，肿瘤微环境炎症程度也较轻。尽管这些特征尚未使早发性非小细胞肺癌成为独立的诊疗类别，但它们有助于根据年龄差异优化基于指南的管理方案，尤其是在初始分子检测、免疫疗法相关免疫特征的解读、治疗方案的调整以及患者长期随访规划方面。在本综述中，我们总结了关于早发性肺癌的疾病负担、病因多样性、与年龄相关的基因组特征以及与治疗相关的肿瘤免疫背景的现有研究证据，重点探讨了与临床解读和管理优先级相关的问题。此外，我们还提出了基于年龄差异的分子检测、耐药性重新评估以及患者长期护理的临床管理策略，旨在补充而非取代针对50岁以下患者的现有非小细胞肺癌诊疗指南。
引言
肺癌仍是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。根据2022年全球癌症统计报告，全球新发肺癌病例约为248万例，死亡病例约为182万例[1]。虽然肺癌的诊断中位年龄在70岁左右，但目前的筛查标准及治疗方案主要是为年龄较大、以吸烟为主的群体设计的[2]。因此，年轻人群可能无法通过常规的基于风险的筛查方法被及时发现，其分子检测也可能不够全面，治疗决策也未能充分考虑与年龄相关的生物学特点。
对于早发性肺癌，并没有普遍接受的年龄阈值；在本综述中，我们将该疾病定义为50岁之前被诊断出的肺癌，这一定义与常用的临床和流行病学分类标准一致[3]。2019年全球20至49岁人群中新增肺癌病例超过135,000例，且新发病例数、死亡人数以及伤残调整寿命年都在不断增加[4,5]。不同人群中的肺癌负担存在差异：在低人类发展指数地区以及女性群体中，肺癌发病率上升更为明显；而东亚地区，尤其是中国，早发性肺腺癌的年龄标准化发病率很高，且多发生在从未吸烟的女性身上。相比之下，欧洲和非洲后裔群体的早发性肺癌发病率相对较低，且与吸烟相关的肺癌类型占比更高[6]。
从临床和生物学角度来看，早发性肺癌与晚发性肺癌存在差异。它更常见于从未吸烟的人群，且以腺癌为主，而鳞状细胞癌和小细胞肺癌则与烟草暴露关系更为密切，在这一年龄组中较为少见[3,7]。这些明显的临床病理学差异总结见表1。针对不同年龄组的非小细胞肺癌的研究进一步表明，这类肿瘤中存在更多可干预的致病因素，尤其是基因融合以及某些HER2/ERBB2突变，同时还存在与治疗相关的免疫学差异，这些内容将在下文中详细讨论[8,11,12]。
近期的综述和针对不同年龄组的研究提升了人们对早发性肺癌的认识，涵盖了该疾病的区域流行病学特征[9]、年轻人群的发病风险因素[3]、整体护理需求[13]，以及与年轻年龄相关的基因组及免疫学特征[8,11,14]。然而，如何在现有的基于指南的非小细胞肺癌管理方案中正确解读这些与年龄相关的特征，目前仍不够明确。基于上述研究结果，本综述探讨了如何利用与年龄相关的临床和生物学特征来优化现有非小细胞肺癌指南中的标准治疗方案，尤其是在分子检测、疾病进展时的耐药性重新评估以及长期患者随访规划方面（图1、图2）。
章节节选
方法
我们检索了PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库中2000年1月至2026年1月间发表的英文研究文献。检索时使用了单独或组合使用的关键词及相关主题词，包括：早发性肺癌、年轻发病肺癌、50岁之前发生的肺癌、非小细胞肺癌、分子特征分析、致癌驱动因子、肿瘤微环境、免疫疗法、EGFR、ALK、ROS1、RET、HER2/ERBB2、全基因组关联研究、DNA甲基化等。
病因与风险因素
早发性肺癌很可能是环境因素暴露与遗传易感性的多重相互作用所导致的，不同组织学类型、性别、种族背景以及吸烟状况下，各种风险因素的贡献程度各不相同。其中一些风险因素还可能受到暴露开始年龄以及生命早期易感窗口的影响。不过，目前关于不同年龄组暴露因素的直接证据仍然有限[15]。
与年龄相关的基因组特征：概述
现有的针对不同年龄组的基因组研究表明，早发性非小细胞肺癌并非仅仅表现为“突变较少”，而是其基因组特征表现为背景突变负荷较低，同时可干预的驱动因子突变相对更为常见，其中基因融合以及HER2/ERBB2激活突变的出现频率尤其高[11,12]。这些与年龄相关的基因组模式主要出现在以肺腺癌为主且吸烟率较低的群体中。
低免疫原性的肿瘤微环境：证据与局限
针对不同年龄组的研究表明，早发性或年轻发病的非小细胞肺癌往往具有相对低免疫原性的肿瘤微环境，不过目前针对50岁及以下患者的直接证据仍然有限。与早发性肿瘤较低的突变负荷一致，这类肿瘤的炎症信号也相对较弱，免疫相关基因的表达水平也较低[66]，在年轻患者中约有61%的免疫相关基因表达水平下降。
基于指南的非小细胞肺癌治疗中的年龄相关临床管理
由于关于早发性非小细胞肺癌的绝大多数临床和治疗相关证据都来自未经过年龄筛选的研究，因此所提出的基于年龄差异的临床管理策略首先需要在明确的证据范围内进行解读（见框1）。
现有证据的局限性
从研究队列的构成来看，大多数针对不同年龄组的基因组及临床数据都来自三级医疗机构的回顾性研究队列，这类机构的患者会接受更全面的分子检测，可检测出更多可干预的变异，这可能导致对驱动因子突变出现频率的系统性高估。此外，现有的研究队列中肺腺癌、从未吸烟者以及东亚人群的比例过高，而这些群体都与早发性肺癌的发病存在一定关联。
当务之急：规范现有研究中的年龄分组报告方式
未来的研究应当将50岁及以下年龄组作为预先规定的报告亚组，并统一收集包括组织学类型、吸烟史、种族背景、中枢神经系统受累情况以及驱动因子状态在内的核心数据，以提高不同研究之间的可比性。除了与初始治疗决策相关的指标外，基于年龄分组的分析还应尽可能纳入长期随访结果，以判断这种分析方法是否真的能提升年轻患者的临床治疗效果。
近期目标：建立前瞻性年龄分组研究队列及生物样本库
在
结论
早发性非小细胞肺癌的临床管理并不需要脱离现有指南建立新的治疗方案；不过，确实需要根据年龄差异，重视及时、全面地实施各项关键管理措施，包括诊断时的全面分子特征分析、疾病进展时的耐药机制重新评估，以及尽早开展患者长期随访护理。由于目前的证据大多来自未经过年龄筛选的群体，因此未来需要开展更多前瞻性研究。
资金支持
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2023YFC2508601、2023YFC2508602）；国家自然科学基金（项目编号：82373413、82373288）；辽宁省重点研发计划（项目编号：2025080031-JH2/1013、2024JH2/102500006）；广东省临床试验协会/中国胸肿瘤学会与广东省肺癌转化医学重点实验室（项目编号：2017B030314120）的支持。
CRediT作者贡献说明
王一正：概念构建、数据整理、验证、可视化分析、初稿撰写、审稿与编辑。 王越戈：项目管理、验证、可视化分析、初稿撰写、审稿与编辑。 潘悦：验证、初稿撰写、审稿与编辑。 Gang晓宇：数据整理、验证、可视化分析。 严金山：正式分析、研究调查、验证。 王小鹏：研究调查、项目管理。海林
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
