《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Nanotechnological approaches revolutionizing glioblastoma Treatment: Exploring epidemiology, experimental animal models and clinical insights
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•纳米载体可增强药物跨越血脑屏障的递送。•靶向纳米治疗药物可提高胶质母细胞瘤治疗的精准度。•诊疗一体化技术将成像与治疗整合于同一平台。•临床前模型指导纳米药物的转化评估。•临床进展前景光明，但受限于安全性挑战。引言胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性强、弥漫浸润的原发性恶性脑肿
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纳米载体可增强药物跨越血脑屏障的递送。
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靶向纳米治疗药物可提高胶质母细胞瘤治疗的精准度。
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诊疗一体化技术将成像与治疗整合于同一平台。
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临床前模型指导纳米药物的转化评估。
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临床进展前景光明，但受限于安全性挑战。
引言
胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性强、弥漫浸润的原发性恶性脑肿瘤，其特点是显著的分子和细胞异质性[1]。尽管在最大程度安全切除术后联合放疗和替莫唑胺（TMZ）相关化疗治疗，复发仍很常见，长期生存率很差。这一临床问题与肿瘤固有的生物学特性以及难以在靶部位达到有效药物浓度有关[2]。GBM是一种WHO 4级弥漫性星形细胞胶质瘤，以进展迅速并广泛浸润周围脑组织为特征。其侵袭性临床行为归因于广泛浸润、异常血管化、分子异质性以及对现有治疗的耐药性[3]。
GBM是中枢神经系统（CNS）中最严重的肿瘤，且具有侵袭性和致命性。GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，造成显著的死亡率和患病率[4]。图1展示了2025年WHO GLOBOCAN和IARC估计的GBM流行病学数据，包括患病率、GBM死亡数和地理分布。根据全球疾病负担估计，每年约有321,000–325,000例新发恶性脑和CNS肿瘤，约241,000–248,000例死亡，5年患病率约为738,000例[5,6]。这些数据是恶性脑和CNS肿瘤全球疾病负担的估计值，而非仅针对GBM，不应被解读为GBM特异性估计值[5]。估计发病率和死亡率分别为每10万人3.0-3.5例和每10万人2.4例[7]。GBM发病率随年龄显著增加，在老年群体中达到峰值，且通常男性高于女性[8]。在报告GBM特异性数据时，应注明所用人群和数据来源，因为发病率估计值因登记系统、诊断分类和地理区域而异。中位生存期估计为12-15个月，五年生存率约为5%[9]。尽管多模式治疗管理取得了进展，但长期生存率仍然较差，凸显了需要更有效的、基于生物学的治疗方法。目前，新诊断GBM的标准治疗方案是广泛的安全手术切除后联合TMZ放疗，必要时辅以TMZ辅助治疗[10]。根据Stupp进行的一项著名随机对照试验，接受放疗联合辅助TMZ治疗的患者平均生存时间为14.6个月，而仅接受放疗的组别为12.1个月[6]。
治疗模式一直在演变，但预后并未显著改善。根据患病率和死亡率，各国被分为五个流行病学严重程度等级，从很低到很高负担，如图1A所示。GBM负担较重的地区（较大负担地区）包括北美、西欧、澳大利亚、日本和韩国[11]。预计发展较成熟的负担地区比发展不成熟的地区有更好的医疗服务。南美洲、东欧和中东地区报告有中等疾病负担[12]。非洲多个地区和亚洲低收入国家疾病负担较低，可能是由于诊断不足和缺乏神经肿瘤学服务所致。美国是全球GBM疾病负担最高的国家，其次是中国的中国、日本、德国、英国、法国、意大利、加拿大、澳大利亚和韩国，如图1B和C所示。患病率与更好的检测率和更长的预期寿命有关[13]。即使生存率有所改善，由于肿瘤的侵袭性特征、浸润性、顽固性和治疗耐药性，死亡率仍然很高。如图1D所示，亚洲占GBM死亡人数的最大份额（53.4%），其次是欧洲（21.7%）、美洲（17.7%）、非洲（6.4%）和澳大利亚/大洋洲（0.8%）[14]。死亡率的地域差异也可能与人口规模、年龄结构、医疗可及性和专业神经肿瘤学服务的可获得性有关。目前全球疾病负担与治疗预后不佳相结合，凸显了需要标准治疗来改善肿瘤选择性递送并克服影响治疗疗效的生物学和生理学障碍[15]。
尽管多模式治疗取得了进展，但由于侵袭性生长和分子异质性，GBM仍然预后不良[16]。当前多模式治疗可以提供临床获益，但由于必须克服疾病固有关联和递送相关障碍，治疗失败和复发仍然普遍[17]。系统给药的药物经历药代动力学过程，如结合、酶代谢、肝脏代谢和肾脏排泄，会改变系统暴露程度，从而改变到达脑部的药物水平[18]。即使达到足够的系统浓度，血脑屏障（BBB）[19]和血脑肿瘤屏障（BBTB）仍然是药物有效转运至GBM的主要障碍（图2）[20,21]。重要的是，BBB/BBTB通透性在GBM肿瘤内部和肿瘤之间存在异质性，肿瘤核心可能表现出血管通透性增加。
相比之下，浸润性肿瘤区域可能保留显著屏障功能，限制药物暴露于迁移的肿瘤细胞[22]。额外的障碍包括无效穿透肿瘤间隙、细胞药物摄取异质性，以及细胞分子靶点和表面受体表达的变异性[23]。这些因素可能导致浸润性肿瘤中治疗摄取的异质性。GBM的生物学复杂性也通过瘤内异质性和治疗耐药细胞群体导致治疗失败，其机制在第2节中进行了讨论。上述药理学、生理学和肿瘤相关障碍的组合会降低有效药物暴露，从而促成治疗失败。上述障碍有力地论证了开发递送系统的必要性，以提高肿瘤药物暴露、减少全身毒性并应对异质性治疗障碍[24,25]。
此外，GBM微环境通过缺氧、异常血管化和免疫抑制性细胞相互作用促进治疗耐药[24]。这些生物学机制在第2节中进行了更详细的机制讨论，因此此处不再赘述[25]。因此，治疗开发的主要挑战是在保留正常脑功能的同时，向异质性GBM组织提供充足且持续的药物暴露。这构成了后续章节中研究和靶向及基于纳米技术的递送策略的基础。
章节摘要
机制洞察与肿瘤进展
GBM是最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，归因于其深远的遗传异质性、快速增殖、弥漫侵袭性、深度免疫抑制以及对常规治疗的耐药性[15]。GBM并非由单一致癌事件发展而来，而是遗传和表观遗传学改变逐步积累的结果，这些改变将正常神经干细胞或胶质前体细胞重编程为高度致瘤性的胶质瘤干细胞（GSCs），后者进而驱动肿瘤
纳米技术在CNS肿瘤学中的应用
纳米技术提供了模块化的药物递送平台，其中载体的组成、表面化学、载药能力和释放特性可根据GBM相关递送挑战进行定制[20]。因此，不同的纳米载体系统已被研究用于提高药物稳定性、促进控释递送、增强细胞摄取以及实现向脑肿瘤的选择性转运[36]。图4展示了不同类型的纳米颗粒（NPs），包括
GBM中的诊疗一体化纳米颗粒
诊疗一体化纳米系统将诊断成像和治疗功能整合到单一纳米平台中，允许肿瘤可视化、治疗递送和治疗反应监测。这种联合方法对GBM尤为重要，因为肿瘤细胞高浸润性、瘤内异质性和BBB完整性变化使得肿瘤界定和治疗监测复杂化[58]。诊疗一体化系统可通过偶联成像探针构建
GBM研究中的实验动物模型
临床前模型对于研究GBM生物学以及评估纳米治疗系统在临床应用前的疗效、安全性、生物分布和转化潜力至关重要。由于GBM存在深远的瘤内异质性、弥漫浸润、免疫抑制和BBB的存在，现有的实验模型无法模拟人类疾病的所有方面[92]。因此，选择最合适的模型取决于特定的
GBM中纳米技术的临床洞察与临床试验
尽管临床前结果令人鼓舞，但仅有少数基于纳米医学的GBM干预措施已进展到早期临床试验阶段[58]。表3列出了当前在GBM中使用纳米治疗方法的临床试验。各种策略已被研究用于克服GBM中的递送挑战，包括系统递送成像活性或放射增敏NP、受体靶向脂质体、静脉基因沉默NP以及局部递送
新兴纳米技术与新方法
GBM纳米医学的未来发展不应仅集中在引入新型纳米载体，还应致力于提高生物学精准性、转化预测性和临床可行性。仿生NP、细胞外囊泡启发系统、刺激响应性纳米载体和核酸递送平台继续扩展治疗范围。其临床价值最终将取决于可重复的肿瘤递送、有意义的治疗获益和可接受的
结论
纳米技术的新型方法有助于解决GBM传统治疗的困难，包括药物溶解度差、全身毒性和药物难以跨越BBB等问题。精密的聚合物、脂质体、树状大分子、无机和杂化纳米载体提供了将药物递送至靶部位的手段。此外，刺激响应性递送系统和诊疗一体化纳米平台可以实现治疗释放和成像，以评估
CRediT作者贡献声明
Ashish B. Jadhav：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，方法论，形式化分析，数据整理，概念化。Dnyandev G. Gadhave：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，监督，软件，项目管理，方法论，调查，数据整理，概念化。Akanksha R. Ugale：撰写—审阅与编辑。Chandrakant R. Kokare：撰写—审阅与编辑，撰写—原稿，监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。
Ashish B. Jadhav|Dnyandev G. Gadhave|Akanksha R. Ugale|Chandrakant R. Kokare
