综述：从初级纤毛视角看GPCR信号转导

《Pharmacological Reviews》：GPCR Signaling From A Primary Cilium Perspective

G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors，GPCRs）最广为人知的功能是在质膜上启动信号转导，然而其中相当一部分且功能上截然不同的受体亚群定位于初级纤毛（primary cilium）——一种高度特化的细胞表面细胞器。在过去十年中，初级纤毛已被证明是一种独特的信号区室（signaling compartment），能够在物理受限且生化环境独特的环境中富集GPCRs、信号效应器和第二信使。在本综述中，研究人员整合了当前从初级纤毛视角对GPCR信号转导的认识，重点讨论了受体库（receptor repertoire）、运输机制（trafficking mechanisms）和区室特异性信号转导（compartment-specific signal transduction）。研究人员讨论了纤毛的进入和退出如何由专用运输系统调控，规范GPCR信号组分——G蛋白、GRKs、β-抑制蛋白（β-arrestins）、RGS蛋白和AKAPs——如何在纤毛内组织，以及纤毛的几何形状、膜组成、电压、pH和细胞骨架架构如何塑造信号转导结果。研究人员进一步强调了纤毛如何支持cAMP和Ca²⁺信号转导的自主且高灵敏微区（microdomains），从而实现多种GPCR输入的整合和层级控制。最后，研究人员考察了纤毛GPCR信号转导在神经、肾脏、脂肪、胰腺及发育组织中的生理后果，在这些组织中，纤毛信号缺陷可导致代谢疾病、形态发生和组织稳态受损，以及纤毛病（ciliopathies）——一类由初级纤毛功能障碍引起的人类疾病。综合这些研究，确立了初级纤毛作为一个动态且模块化的GPCR信号转导枢纽，并强调了亚细胞定位在决定受体功能和信号转导特异性中的重要性。

1. 引言

GPCR超家族包含约800个人类基因编码的受体，结构上由七个跨膜螺旋和三个胞内环、三个胞外环组成。GPCR与异三聚体G蛋白偶联，配体结合后促进Gα上GDP/GTP交换，导致Gα-GTP和Gβγ分离，进而激活下游效应器。Gα_s和Gα_i分别刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC），Gα_q激活磷脂酶C，Gα_12/13激活Rho GTP酶。多数GPCR在质膜或内体上启动信号，但它们在质膜上的分布并不均匀，而是富集于含A激酶锚定蛋白（AKAP）和β-arrestin的纳米域。脂质组成、膜几何形状和膜细胞骨架进一步影响受体分布。初级纤毛是一个独特的空间组织示例：大多数脊椎动物细胞具有单根初级纤毛，其膜与质膜连续但具有不同组分，包含动态GPCR库和专用运输机制。纤毛的几何形状赋予其高表面积体积比，有利于信号检测。纤毛膜富含胆固醇和鞘脂，并缺少磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P₂），这些特征共同塑造纤毛内GPCR信号的特异性。

2. 纤毛信号传导的物理环境

初级纤毛呈细长杆状，由九个微管双联体组成的轴丝支撑。其圆柱形几何形状产生高表面积体积比，建模研究显示其配体捕获速率相当于面积约四倍大的平坦膜片。受体与G蛋白比例在纤毛中可能更高，导致G蛋白稀缺和受体层级现象。纤毛在组织中的位置也影响信号，例如下丘脑纤毛的昼夜节律性重塑和胰岛β细胞纤毛朝向δ细胞排列。纤毛膜直径约200 nm，具有高度正负曲率。曲率可影响蛋白分布，GPCR如视紫红质对膜曲率敏感，膜应变可促进受体构象变化。纤毛膜富含胆固醇和鞘脂，形成类似脂筏的结构。胆固醇可直接结合某些GPCR（如β2肾上腺素能受体和CXCR4）并调节其配体亲和力。SMO通过其半胱氨酸富集结构域（CRD）直接结合胆固醇，而PTCH1可转运胆固醇降低可及胆固醇水平。PI(4,5)P₂在纤毛中含量低，因INPP5E持续去除，这影响Gα_q偶联受体信号。GPCR本身具有电压敏感性，如M2毒