《Biomedicines》：Basic Periodontal Treatment Improves Periodontal Inflamed Surface Area Without Adverse Events in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants: A Retrospective Clinical Study with an Animal Model
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背景/目的：接受直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）患者的牙周治疗最佳管理方案仍未充分确立，出血顾虑可能导致临床医生延迟或限制治疗。研究人员评估了接受DOAC治疗的患者行非手术牙周治疗的临床疗效与安全性。方法：这
背景/目的：接受直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）患者的牙周治疗最佳管理方案仍未充分确立，出血顾虑可能导致临床医生延迟或限制治疗。研究人员评估了接受DOAC治疗的患者行非手术牙周治疗的临床疗效与安全性。方法：这项回顾性研究纳入67例持续接受DOAC治疗（依度沙班、阿哌沙班、达比加群或利伐沙班）且未中断药物即行非手术牙周治疗的患者。评估了牙周探诊深度（pocket probing depth, PPD）、探诊出血（bleeding on probing, BOP）、牙周炎性表面积（periodontal inflamed surface area, PISA）、牙周上皮表面积（periodontal epithelial surface area, PESA）及血清炎症细胞因子水平。同时采用结扎诱导的牙周炎小鼠模型评估阿哌沙班对牙槽骨丢失的影响。结果：在总体DOAC队列中，非手术牙周治疗显著降低PISA（42.9%）和PESA（10.8%），且无术后出血并发症。依度沙班组（PISA降低44.2%，PESA降低10.9%）、阿哌沙班组（PISA降低45.6%，PESA降低11.7%）和达比加群组（PISA降低61.3%，PESA降低16.1%）的牙周参数均显著改善，而利伐沙班组无显著变化。基线PISA与基线血清白细胞介素-4（interleukin-4, IL-4）（r=0.33）、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）（r=0.29）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）（r=0.25）和白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）（r=0.30）水平呈正相关。在小鼠模型中，给予阿哌沙班未加重结扎诱导的牙槽骨丢失。结论：基础牙周治疗对处方DOACs的患者似乎安全有效，并可能通过减轻局部牙周炎症从而降低全身炎症负担。这些发现支持对接受DOAC治疗的患者进行主动牙周干预，无论其使用何种具体抗凝药物。
随着人口老龄化，因全身性疾病接受抗凝治疗的患者数量持续增加。直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）包括依度沙班、阿哌沙班、达比加群和利伐沙班，被广泛用于预防心血管及血栓栓塞性疾病患者的血栓事件。牙周病在老年人群中高度流行，因此临床医生在日常诊疗中越来越频繁地遇到接受抗凝治疗的患者。尽管关于牙拔除术在持续DOAC治疗下的安全性已有较多证据，但牙周治疗尤其是龈下刮治和根面平整（scaling and root planing, SRP）在抗凝患者中的管理方案仍缺乏共识。出于对术中及术后出血的担忧，临床医生可能采取过度保守的策略，例如仅行龈上洁治或避免彻底的龈下器械治疗，这可能导致牙周感染与炎症控制不足，进而影响口腔及全身健康。因此，明确接受DOACs患者牙周治疗的安全性与有效性具有重要的临床意义。研究人员开展了一项回顾性临床研究并结合动物模型验证，论文发表在《Biomedicines》。该研究旨在评估持续接受DOACs治疗的患者在不中断药物的情况下接受基础牙周治疗的临床疗效与安全性，并探讨阿哌沙班对实验性牙周炎小鼠牙槽骨丢失的影响。
主要关键技术方法：临床研究纳入67例持续接受DOACs治疗（依度沙班、阿哌沙班、达比加群或利伐沙班）且未中断药物即行非手术牙周治疗的患者（样本来自广岛大学临床诊疗队列）。在治疗前及治疗后3个月，由同一位经验丰富的牙科临床医生进行牙周检查，记录PPD、BOP，并计算PISA和PESA。采用LEGENDplex多因子检测和流式细胞术检测基线血清炎症细胞因子。动物实验采用结扎诱导的牙周炎小鼠模型，阿哌沙班口服给药，通过micro-CT评估牙槽骨丢失。统计学方法包括Wilcoxon符号秩检验、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验、Spearman相关分析、多元线性回归及单因素方差分析等。
3.1 患者特征：研究共纳入67例持续接受口服抗凝治疗的患者，平均年龄67.3±10.3岁，男性占64.2%。最常用的DOAC为依地沙班（34.3%），其次为阿哌沙班（28.4%）、达比加群（19.4%）和利伐沙班（17.9%）。
3.2 牙周治疗结局：在总体DOAC队列中，基础牙周治疗显著降低了PISA（平均降低42.9%）和PESA（平均降低10.8%），效应量分别为Cohen's d=0.77和0.35；同时，平均PPD降低9.6%，BOP降低37.7%。深牙周袋（≥4 mm）的占比在4–5 mm、≥6 mm及≥4 mm各类别中均显著下降。按DOAC类型分层分析，依地沙班、阿哌沙班和达比加群组均观察到PISA和PESA的显著降低，而利伐沙班组虽有下降趋势但未达到统计学显著性。
3.3 牙周炎症与全身细胞因子的关联：基线PISA与血清IL-4、IL-1β、IL-6和IL-10水平呈显著正相关（r分别为0.33、0.29、0.25、0.30），提示局部牙周炎症负担与全身炎症状态存在相关性。
3.4 牙周治疗应答的相关因素：通过ΔPISA分析，性别、糖尿病、高血压、吸烟史及饮酒史对治疗应答无显著影响。多元线性回归显示，基线PISA是ΔPISA的独立相关因素，而年龄、性别、糖尿病和吸烟史与治疗应答无显著相关。
3.5 阿哌沙班给药对实验性牙周炎小鼠牙槽骨丢失的影响：在结扎诱导的牙周炎小鼠模型中，结扎组和结扎+阿哌沙班组较对照组和阿哌沙班单独给药组表现出显著更多的牙槽骨丢失，但结扎组与结扎+阿哌沙班组之间无显著差异，且阿哌沙班单独给药未影响牙槽骨丢失，表明阿哌沙班未加重炎症性牙槽骨破坏。
讨论部分指出，基础牙周治疗在持续接受DOACs的患者中未引起术后出血并发症，支持在不中断抗凝药物的情况下进行彻底的龈下清创。基线PISA与多种血清炎症细胞因子呈弱正相关（r=0.25–0.33），提示局部牙周炎症与全身炎症负担之间存在生物学上合理的联系，但尚不能直接证明治疗后全身炎症负担的降低。利伐沙班组未显示显著改善可能与其样本量较小（n=12）及药代动力学差异有关，而非药物特异性效应。动物实验结果支持阿哌沙班介导的FXa抑制作用不会促进牙周组织破坏。研究局限性包括单中心、回顾性设计、缺乏非抗凝对照组、动物实验观察期较短以及缺乏治疗后纵向细胞因子数据等。
研究结论：该研究结果表明，基础牙周治疗对处方DOACs的患者是安全且有效的，并可显著改善牙周临床参数。此外，研究结果提示，局部牙周控制可能有助于降低该人群的全身炎症标志物。尽管需要进一步的大规模多中心研究来确认这些发现并阐明不同DOACs之间的结局差异，但这些结果为接受DOAC治疗的患者主动进行牙周疾病管理提供了临床相关证据。
