在单卵双胞胎中发现一种具有潜在神经发育和恶性风险的DNMT3A嵌合变异体：病例报告

《BMC Medical Genomics》：Detection of a mosaic DNMT3A variant with potential neurodevelopmental and malignancy risks in monozygotic twins: a case report

　　

摘要

背景

DNMT3A基因编码DNA甲基转移酶3α，该酶对于表观遗传修饰至关重要。致病性的生殖系DNMT3A变异与常染色体显性遗传的Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）相关，这种疾病表现为身材高大、面部特征独特、智力障碍、肌肉骨骼异常和癫痫发作。致病的体细胞DNMT3A变异，最常见的为p.Arg882His（p.R882H）变异，与年龄相关的克隆性造血有关，导致白细胞异常增殖，并增加急性髓系白血病的风险。在TBRS患者中观察到882位点的氨基酸残基发生变异，其中包括患有血液系统恶性肿瘤的患者，这可能表明这些变异与恶性肿瘤风险增加有关。然而，合子后嵌合DNMT3A变异的临床含义，包括它们对神经系统表型和恶性肿瘤风险的贡献，目前仍知之甚少。

病例介绍

我们报告了一对单卵 male 双胞胎，由于有癫痫病史但无智力或发育障碍，他们接受了基于研究的外显子组测序。外显子组测序显示，两人血液来源的DNA中分别约有35%和34%的基因组携带致病的

DNMT3A

p.R882H变异。该变异在双胞胎的口腔样本以及父母的口腔和血液样本中均未检测到，提示存在嵌合现象。经过多学科研究团队对变异水平的评估，确认该

DNMT3A

嵌合变异属于需要报告的致病性发现。然而，由于该变异可能对患者的癫痫病史有影响，并且未来患血液系统恶性肿瘤的风险存在不确定性，因此其临床意义尚不明确。

结论

这些病例突显了解读合子后嵌合

DNMT3A

变异的复杂性，尤其是常见的p.R882H变异，强调了需要进一步研究以制定明确的报告和长期医疗管理指南的必要性。