LZTR1缺失通过稳定mtTFA（线粒体转录因子α）来重新编程线粒体，从而促进肝细胞癌（HCC）中依赖氧化磷酸化（OXPHOS）的干细胞特性及肿瘤进展

《Journal of Translational Medicine》：LZTR1 deficiency reprograms mitochondria via mtTFA stabilization to drive OXPHOS-dependent stemness and progression in HCC

　　

摘要

背景

线粒体代谢重编程是肝细胞癌（HCC）的标志性特征，然而这种恶性肿瘤中呼吸稳态的调控机制仍不完全清楚。接头蛋白类亮氨酸-拉链转录调节因子1（LZTR1）参与了多种细胞过程，但其在线粒体调控和HCC恶性进展中的作用尚未明确。

方法

通过皮下/原位HCC衍生模型和肝细胞特异性Lztr1敲除小鼠，在体内验证了LZTR1的肿瘤抑制功能。通过共免疫沉淀、荧光共振能量转移、邻近连接测定、超分辨率结构照明显微镜和分子对接研究确认了其直接结合作用，其调控作用通过泛素化测定得到证实。功能后果通过转录组/蛋白质组分析、透射电子显微镜和Seahorse测定进行评估。

结果

我们确定LZTR1是HCC的关键抑制因子。我们发现YTHDF1以m6A依赖的方式正向调节HCC中的LZTR1翻译，且LZTR1表达水平低与患者预后不良相关。功能验证表明，LZTR1的丢失会促进干细胞特性和肿瘤生长，并使代谢向依赖复合物I的氧化磷酸化转变，同时伴随氧化应激。在机制上，LZTR1与线粒体转录因子A（mtTFA）结合，在线粒体导入前引导K48连接的泛素化和蛋白酶体降解，从而防止mtTFA过度积累和mtDNA过度转录。因此，LZTR1的失活会导致mtTFA积累，引发依赖mtTFA的表型，加速HCC的起始和进展，并增加对复合物I抑制的敏感性。值得注意的是，我们从肝肿瘤和Noonan综合征中检测到的大多数错义突变均无法调节mtTFA的丰度。

结论

这些发现定义了一个以LZTR1-mtTFA代谢循环为中心的线粒体质量控制检查点，该机制驱动依赖氧化磷酸化（OXPHOS）的HCC进展，并揭示了LZTR1缺陷肿瘤对复合物I抑制的治疗可利用的脆弱性。m6A读取因子YTHDF1对LZTR1的上游调控进一步将这一轴整合到调控线粒体稳态的表转录组网络中。