SARS-CoV-2特异性T细胞通过分子模拟与肿瘤相关抗原发生交叉反应

《Journal of Translational Medicine》：SARS-CoV-2-specific T cells cross-react with tumor-associated antigens via molecular mimicry

　　

摘要

背景

我们最近发现，SARS-COV-2 抗原在序列和构象上与肿瘤相关抗原（TAAs）具有同源性。此外，在感染 SARS-COV-2 病毒或接种了 BNT162b2 预防性疫苗的个体中，也检测到了交叉反应 T 细胞。在本研究中，我们通过单细胞 RNA TCR 序列分析来确定这些特定的交叉结合 TCR。

方法和结果

我们选择了 SARS-COV-2 表位 LLLDDFVEI（VIR）和 PRDX5 肿瘤相关抗原 LLLDDLLVS（TAA），以在体外诱导交叉反应 T 细胞。从 5 名健康志愿者中提取的 PBMC（外周血单核细胞）与这两种肽中的一种共同培养 10 天（每 3 天添加 10 微克），并选择这些细胞进行单细胞 RNA TCR 序列分析。结果显示，在用这两种表位处理后，CD8⁺ T 效应细胞（T_TE）中出现了若干 TRAV/TRBV 基因以及 CDR3αβ 动机的扩增或新识别，这些基序在每个受试者中都是特异性的。在 CD8⁺ T 增殖亚群中也发现了相同的克隆型，这证实这两种表位均能诱导高度激活和可塑性的 T 细胞状态。pMHC-TCR 复合物的构象预测分析显示其结构完全重叠，表明 CD8⁺ T 细胞能够与病毒抗原和肿瘤抗原发生功能性交叉反应。

结论

我们的研究首次描述了通过病毒抗原诱导而扩增或新产生的 TCR CDR3αβ 动机，这些动机在分子结构上与肿瘤抗原具有相似性。这些动机在个体间具有独特性，且与公众可用的 TCR 数据库中的任何动机都不匹配。然而，考虑到 TCR 与同一表位结合的显著多样性，发现由两种同源表位引发的相同 TCR CDR3αβ 动机具有极高的功能相关性。这些结果为实验证明了微生物抗原模拟肿瘤相关抗原可用于开发现成的预防/治疗性疫苗提供了明确的证据。事实上，这类非自身抗原具有更强的免疫原性，可能激发强烈的交叉反应性抗癌 T 细胞反应。

背景

我们最近发现，SARS-COV-2 抗原在序列和构象上与肿瘤相关抗原（TAAs）具有同源性。此外，在感染 SARS-COV-2 病毒或接种了 BNT162b2 预防性疫苗的个体中，也检测到了交叉反应 T 细胞。在本研究中，我们通过单细胞 RNA TCR 序列分析来确定这些特定的交叉结合 TCR。

方法和结果

我们选择了 SARS-COV-2 表位 LLLDDFVEI（VIR）和 PRDX5 肿瘤相关抗原 LLLDDLLVS（TAA），以在体外诱导交叉反应 T 细胞。从 5 名健康志愿者中提取的 PBMC（外周血单核细胞）与这两种肽中的一种共同培养 10 天（每 3 天添加 10 微克），并选择这些细胞进行单细胞 RNA TCR 序列分析。结果显示，在用这两种表位处理后，CD8⁺ T 效应细胞（T_TE）中出现了若干 TRAV/TRBV 基因以及 CDR3αβ 动机的扩增或新识别，这些基序在每个受试者中都是特异性的。在 CD8⁺ T 增殖亚群中也发现了相同的克隆型，这证实这两种表位均能诱导高度激活和可塑性的 T 细胞状态。pMHC-TCR 复合物的构象预测分析显示其结构完全重叠，表明 CD8⁺ T 细胞能够与病毒抗原和肿瘤抗原发生功能性交叉反应。

结论

我们的研究首次描述了通过病毒抗原诱导而扩增或新产生的 TCR CDR3αβ 动机，这些动机在分子结构上与肿瘤相关抗原具有相似性。这些动机在个体间具有独特性，且与公众可用的 TCR 数据库中的任何动机都不匹配。然而，考虑到 TCR 与同一表位结合的显著多样性，由两种同源表位引发的相同 TCR CDR3αβ 动机的发现具有极高的功能相关性。这些结果为实验证明了微生物抗原模拟肿瘤相关抗原可用于开发现成的预防/治疗性疫苗提供了明确的证据。事实上，这类非自身抗原具有更强的免疫原性，可能激发强烈的交叉反应性抗癌 T 细胞反应。