MYSM1通过触发ITPR1介导的自噬作用来抑制宫颈癌的进展

《Journal of Translational Medicine》：MYSM1 suppresses cervical cancer progression by triggering ITPR1-mediated autophagy

　　

摘要

背景

类似Myb的SWIRM和MPN结构域1（MYSM1）是一种组蛋白H2A去泛素化酶（2A-DUB），对造血发育和免疫调节至关重要，并且最近被发现参与多种肿瘤的调控，包括乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。然而，其在宫颈癌（CC）发病机制中的作用尚未被探索。

方法

基于包括癌症基因组图谱（TCGA）、基因型-组织表达（GTEx）和人类蛋白质图谱（HPA）在内的公共转录组数据集，我们分析了MYSM1在所有癌症中的表达情况及其在CC中的临床相关性。生存分析使用TCGA、GSE44001和我们的44例病例临床队列进行了验证。进行了一系列体外和体内功能实验，以探究MYSM1对CC恶性行为和自噬的调控作用。应用ChIP-Seq、转录组分析和相关性分析来筛选MYSM1的潜在下游靶基因，同时通过功能富集分析（如基因本体论（GO）、京都基因与基因组百科全书（KEGG）、基因集富集分析（GSEA）和细胞挽救实验来验证MYSM1-肌醇1,4,5-三磷酸受体1型（ITPR1）-自噬调控轴。此外，还使用GWAS Catalog数据集进行了孟德尔随机化（MR）分析，以评估MYSM1和ITPR1与CC易感性的遗传关联，并在配对的临床CC标本中进行了验证。

结果

MYSM1在所有癌症中均表达异常，在CC组织中明显下调。高水平的MYSM1表达与CC患者的良性临床病理特征呈正相关，这与其肿瘤抑制作用一致。功能实验证实，MYSM1在体外和体内均能抑制CC细胞的增殖、迁移和侵袭，并显著促进细胞自噬。机制上，ITPR1被确定为MYSM1表观遗传激活的关键下游基因。ITPR1作为自噬诱导因子，在CC中与有利的临床表型相关，从而介导了MYSM1的抗肿瘤作用，进一步形成了MYSM1-ITPR1-自噬调控轴。44对CC肿瘤组织中MYSM1和ITPR1均下调，这具有CC的诊断和预后潜力。MR分析显示，遗传预测的MYSM1和ITPR1表达与CC易感性之间存在微弱的遗传关联。

结论

MYSM1是一种自噬促进因子，主要通过表观遗传激活ITPR1来发挥肿瘤抑制作用。MYSM1-ITPR1-自噬轴具有诊断和预后意义，有望成为临床治疗CC的潜在靶点。