昼夜节律紊乱：胆汁酸在慢性应激诱导失眠中的作用

《Molecular Medicine》：Circadian chaos: the role of bile acids in chronic stress-induced insomnia

　　

摘要

背景

慢性应激是失眠的主要危险因素，然而，连接应激诱导的肠道菌群失调和胆汁酸 (BA) 代谢与昼夜节律紊乱的分子机制尚不清楚。

方法

建立了一种慢性不可预见性温和应激结合改良多重平台睡眠剥夺的大鼠模型。睡眠 - 觉醒模式通过 PiezoSleep 监测进行评估。焦虑样和抑郁样行为通过旷场实验、高架十字迷宫和悬尾实验进行评估。空间记忆通过莫里斯水迷宫进行测试。肠道菌群 通过 16S rRNA 测序进行谱型分析。血清总 BA 通过酶循环法测量，下丘脑 BA 代谢物通过靶向 UPLC-MS/MS 定量。给予 BA 螯合剂考来烯胺以评估治疗效果。为了测试 BA 的充分性，另一组接受口服脱氧胆酸 (DCA) 三天，随后进行睡眠和分子评估。

结果

模型大鼠表现出显著的睡眠丢失、昼夜睡眠比例逆转、焦虑样和抑郁样行为以及认知缺陷。其肠道菌群表现为厚壁菌门减少，同时拟杆菌门和变形菌门增加。血清总 BA 和下丘脑脱氧胆酸水平显著升高。这伴随着 TGR5、ERK 和 CK1ε的上调，核 PER2 的耗竭，以及Clock和Bmal1节律性分泌的破坏。考来烯胺降低了 BA 负荷，恢复了 PER2 核定位，使Clock和Bmal1的节律性基因表达正常化，并逆转了所有行为和睡眠异常。重要的是，单独的 DCA 再现了模型大鼠中观察到的核心睡眠、分子和昼夜节律紊乱。

结论

BA 过载，特别是 DCA，通过下丘脑 TGR5-ERK-CK1ε-PER2 通路驱动昼夜节律和睡眠紊乱。BA 螯合代表了治疗伴有负性情绪状态失眠的一种有前景的策略。