《AAPS Open》：Advancements and challenges in large molecule drug delivery and devices for patient-centric care
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大分子治疗药物，包括单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）、重组蛋白（recombinant proteins）和核酸（nucleic acids），提供了精准性和有效性，已改变了自身免疫性疾病、癌症和遗传性疾病等复杂疾病的治疗。
大分子治疗药物，包括单克隆抗体（monoclonal antibodies, mAbs）、重组蛋白（recombinant proteins）和核酸（nucleic acids），提供了精准性和有效性，已改变了自身免疫性疾病、癌症和遗传性疾病等复杂疾病的治疗。尽管具有潜力，但其大尺寸、结构复杂性和固有的生物不稳定性对有效递送构成了重大障碍，常常需要侵入性的肠外给药（parenteral administration，例如静脉（intravenous, IV）、皮下（subcutaneous, SC）或肌内（intramuscular, IM）途径）。虽然有效，但这些传统给药途径通常需要频繁的就诊，限制了可及性，增加了给药错误的风险，并影响患者依从性。最近在制剂科学和药物递送装置技术方面的进展——例如预充式注射器（prefilled syringes）、自动注射器（autoinjectors）、可穿戴注射器（wearable injectors）、透皮贴剂（transdermal patches）和智能递送系统（smart delivery systems）——正在推动向以患者为中心的护理的模式转变。这些创新促进了自我给药和居家治疗，提高了剂量准确性、便利性和患者依从性。此外，制剂科学、纳米技术、创新装置技术和数字健康（digital health）的进展正在开创新的微创至非侵入性及直接递送途径，例如肺、透皮、眼和神经途径。智能装置和可持续实践等新兴趋势正在重新定义治疗策略，强调有效性、可及性和个性化护理。本微型综述探讨了大分子药物递送的挑战，重点介绍了制剂和装置技术的进展，并讨论了正在塑造以患者为中心的大分子治疗未来新兴趋势——包括可持续实践和数字健康整合。
大分子递送的内在挑战
理化不稳定性
大分子药物因三维结构复杂，在热、冻融、光、pH极端、金属离子、溶剂及机械应力等条件下易发生降解。单克隆抗体在失稳条件下易聚集，高浓度溶液会加剧黏度和聚集倾向。缓解策略包括分子工程（氨基酸替换、二硫键工程、糖基化）、优化pH、添加稳定赋形剂（如糖类、盐类、表面活性剂、抗氧化剂）、冻干、喷雾干燥以及纳米颗粒或脂质体包封。抗体药物偶联物（ADCs）传统上需冻干制剂，但通过位点特异性偶联和先进连接子技术，现已可开发液体配方。
酶降解
生物制品口服时易被胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶快速降解，导致活性丧失。即使肠外给药后，血液和组织中的蛋白酶也会缩短其半衰期。应对策略包括脂质纳米颗粒或水凝胶包封，以屏蔽酶暴露；PEG化（PEGylation）可提高稳定性并减少蛋白酶介导的降解；局部给药时水凝胶提供物理屏障，延长治疗半衰期。
半衰期短
许多生物制品因酶降解或肾过滤而快速清除，需频繁给药。延长半衰期的策略包括Fc融合蛋白，利用新生儿Fc受体（FcRn）再循环途径延长循环时间，商业实例包括Ultomiris、Evusheld、Enspryng和PiaSky等。FcRn拮抗剂如Vyvgart、Rystiggo和Imaavy则用于促进致病性IgG清除。非FcRn
