综述：mRNA 癌症疫苗的两个互补策略：非个性化危险应答构建体与针对冷肿瘤的定义明确共有新抗原盒

《Clinical and Experimental Medicine》：Two complementary arms of mRNA cancer vaccination: non-personalized danger-response constructs and defined shared-neoantigen cassettes for cold tumors

　　

摘要

治疗性癌症疫苗已从临床前研究进入随机试验阶段，但该领域仍在通常被视为替代方案的策略之间分裂。个性化新抗原疫苗提供了广泛的覆盖范围，但代价是需要数周的测序和患者特异性制造。共享肿瘤相关抗原疫苗可直接获得，但必须克服自身耐受性，且两项大型癌症生殖细胞抗原疫苗的随机试验结果为阴性。第三类也是较新的一类药物完全不编码肿瘤靶标，而是引发广泛的危险反应。对于免疫冷肿瘤（包括几种最具致死性的实体恶性肿瘤，且对检查点阻断反应不佳），这些策略均未能提供通用解决方案。本综述认为，这些策略中的两种最好被理解为同一个 mRNA 平台的组成部分，而不是竞争对手。第一部分是使用外源性、高免疫原性抗原来驱动固有、依赖 I 型干扰素激活的非个性化、非肿瘤特异性构建体。在一项直接支持性的临床前研究中，携带肿瘤非特异性抗原 RNA 的脂质颗粒将免疫原性差的肿瘤转化为炎症状态，使其对检查点抑制剂敏感，并促进小鼠体内针对内源性肿瘤抗原的表位扩散。相关的 RNA 颗粒工作，包括在胶质瘤中的早期转化观察，支持了一般原则，但没有测试固定的肿瘤非特异性抗原产品。由于所有直接证据均来自小鼠，在人类中产生治疗性干扰素反应的途径、剂量、载体架构和方案仍然未知，并且将需要专门的剂量探索和配方试验。第二部分是定义好的共享和公共新抗原、复发驱动突变、癌症生殖细胞抗原和在不同患者中复发的癌病毒抗原盒，这些可以从公共序列记录中构建。本综述综合了每个部分的机制，将两者与已进入 3 期或获批的非 mRNA 治疗性癌症疫苗的记录进行对比，提出了可构建的共享抗原构建体目录，并阐述了将危险反应致敏与定义抗原加强相结合的合理性。它还将其过继细胞疗法视为第三个合作伙伴，因为肿瘤浸润淋巴细胞和工程化 T 细胞产品现已在黑色素瘤和滑膜肉瘤中获得监管批准，并正在进行肺癌和子宫内膜癌的注册测试，而且 RNA 疫苗已被临床用于扩增转移细胞。贯穿全文，既定发现与预测被区分开来。统一的二组分 mRNA 平台在生物学上是连贯的，并得到临床前和早期临床数据的支持，每个组件均有支持。其临床疗效、制造经济性和可及性优势仍需通过前瞻性研究证明。

治疗性癌症疫苗已从临床前研究进入随机试验阶段，但该领域仍在通常被视为替代方案的策略之间分裂。个性化新抗原疫苗提供了广泛的覆盖范围，但代价是需要数周的测序和患者特异性制造。共享肿瘤相关抗原疫苗可直接获得，但必须克服自身耐受性，且两项大型癌症生殖细胞抗原疫苗的随机试验结果为阴性。第三类也是较新的一类药物完全不编码肿瘤靶标，而是引发广泛的危险反应。对于免疫冷肿瘤（包括几种最具致死性的实体恶性肿瘤，且对检查点阻断反应不佳），这些策略均未能提供通用解决方案。本综述认为，这些策略中的两种最好被理解为同一个 mRNA 平台的组成部分，而不是竞争对手。第一部分是使用外源性、高免疫原性抗原来驱动固有、依赖 I 型干扰素激活的非个性化、非肿瘤特异性构建体。在一项直接支持性的临床前研究中，携带肿瘤非特异性抗原 RNA 的脂质颗粒将免疫原性差的肿瘤转化为炎症状态，使其对检查点抑制剂敏感，并促进小鼠体内针对内源性肿瘤抗原的表位扩散。相关的 RNA 颗粒工作，包括在胶质瘤中的早期转化观察，支持了一般原则，但没有测试固定的肿瘤非特异性抗原产品。由于所有直接证据均来自小鼠，在人类中产生治疗性干扰素反应的途径、剂量、载体架构和方案仍然未知，并且将需要专门的剂量探索和配方试验。第二部分是定义好的共享和公共新抗原、复发驱动突变、癌症生殖细胞抗原和在不同患者中复发的癌病毒抗原盒，这些可以从公共序列记录中构建。本综述综合了每个部分的机制，将两者与已进入 3 期或获批的非 mRNA 治疗性癌症疫苗的记录进行对比，提出了可构建的共享抗原构建体目录，并阐述了将危险反应致敏与定义抗原加强相结合的合理性。它还将其过继细胞疗法视为第三个合作伙伴，因为肿瘤浸润淋巴细胞和工程化 T 细胞产品现已在黑色素瘤和滑膜肉瘤中获得监管批准，并正在进行肺癌和子宫内膜癌的注册测试，而且 RNA 疫苗已被临床用于扩增转移细胞。贯穿全文，既定发现与预测被区分开来。统一的二组分 mRNA 平台在生物学上是连贯的，并得到临床前和早期临床数据的支持，每个组件均有支持。其临床疗效、制造经济性和可及性优势仍需通过前瞻性研究证明。