综述目的
在本篇关于失眠神经生物学的综述中，研究人员总结了目前已知的失眠神经生物学差异领域，其结构按照多导睡眠监测、应激系统、脑电图、神经影像学和遗传学进行划分。在每一章节中，研究人员均注明了早期的开创性工作、近期的新增研究成果以及当前的荟萃分析工作，从而综合了现有知识。
近期发现
虽然失眠的遗传度显著，但涉及众多基因。同样，在脑形态学方面，没有任何单一区域显得突出。跨研究模态最常见的发现与过度觉醒（hyperarousal）以及情绪失调（emotional dysregulation）相关。失眠中相当大的病理生理异质性仍可通过神经生理学方法进行评估，并可用于指导治疗方法。
总结
尽管方法学取得了有前景的进展，但群体研究仍汇聚于相对不具体的术语，如过度觉醒，而详细的病理生理机制报道不足。未来，对更精细分化的亚组以及个体内变化（例如治疗效应）的研究，应能带来更多深入的认识。
根据DSM-5，失眠障碍的诊断标准为入睡困难、维持睡眠困难或早醒，且必须持续至少3个月，并伴有日间症状，如疲倦、头晕和注意力无法集中。虽然失眠是最常见的精神科诊断之一，并造成严重的社会危害，但重要的是必须认识到，该诊断基于纯粹的主观标准。与其他精神科疾病一样，失眠的神经生物学基础尚不明确；我们还必须谨记，导致失眠的多个因素（例如易感因素、诱发因素和维持因素）各自都可能与神经生物学差异相关，而结局（即失眠本身）也可能与其他神经生物学可观测指标相关联。对于其他精神科疾病，这种现象有时被称为共同结局通路——即可能由完全不同的神经生物学原因汇聚而成。
在本综述中，研究人员总结了已知的失眠神经生物学发现。
失眠神经生物学差异的已知领域
多导睡眠监测与睡眠感知
虽然显著的主观睡眠缺失正是失眠的定义特征，但失眠障碍与匹配的良好睡眠对照（GSC）人群之间的多导睡眠监测（PSG）差异相比之下要微弱得多。Baglioni等人的荟萃分析（MA）得出结论，PSG测得的睡眠损失约为每夜23 min，而回顾性匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）所反映的差异通常约为2.5 h。需要注意的是，PSQI是对过去4周睡眠的回顾性评估，因此从中获得的主观睡眠损失与失眠评估有良好对应；而PSG研究通常是在适应睡眠实验室一晚之后评估单夜睡眠。若忽略这一差异，同一患者两种睡眠损失测量之间惊人的不一致，常被认定为“睡眠状态误知觉”。更准确的做法是通过获得对PSG当晚的主观判断，使用更直接可比的测量来评估这一现象。以这种方式获得的差异要小得多：如果在第二个PSG夜晚的早晨要求患者判断其睡眠时间，与PSG的差异约为25 min。一项近期居家研究证实了这些发现。Harvey和Tang对这一现象进行了理论概述。探究哪些因素导致了对睡眠质量的回顾性及短期评估的形成，以及两者如何与作为睡眠评估金标准的PSG相关联，仍是一个重要且活跃的研究领域。
根据Baglioni等人的研究，PSG中失眠障碍与良好睡眠对照之间最强的效应量表现为快速眼动（REM）睡眠和慢波睡眠（SWS）时间减少（Cohen's d=-1.4和-1.1），以及入睡后清醒（WASO）时间增加（d=1.3）和觉醒次数增多（d=0.8）。一项近期伞状综述也报告了类似结果。Feige等人发现，失眠障碍患者（而非良好睡眠对照）当夜报告的清醒时间与REM睡眠所占时间相关。这些作者将REM睡眠受抑制、REM时间与主观清醒感知的关系以及REM觉醒指数增高相结合，解读为失眠障碍中REM睡眠质量改变的有力指标。
Feige等人的一项唤醒研究进一步检验了失眠障碍的REM睡眠假说，结果表明在非快速眼动（NREM）睡眠中唤醒后，两组在“我一直醒着”的报告上无显著差异，而从REM睡眠中唤醒时，失眠障碍患者报告醒着的频率显著高于良好睡眠对照。Feige等人通过测量整夜听觉刺激的事件相关电位，发现失眠障碍在时相性REM睡眠中P2成分波幅降低，这一现象被归因于失匹配负波增强，并被提出作为定向反应增强以及将睡眠感知为觉醒的客观相关指标。
应激系统——过度觉醒
通过测量全身氧耗量，Bonnet和Arand早已提出失眠中存在24小时过度觉醒。过度觉醒概念的早期总结由Riemann等人和Bonnet与Arand给出，更近期的总结见于Dressle等人的综述。日间睡眠测试进一步为日间过度觉醒的存在提供了支持，这些测试主要使用多次睡眠潜伏期试验（MSLT）。
一项近期大规模回顾性夜间分析证实，失眠障碍在所有睡眠阶段中的清醒概率均增加，并且一项新颖的“清醒脑电图相似性指数”显示，在除N3以外的所有睡眠阶段中，失眠障碍的脑电图更类似清醒状态。
除这些组间差异外，R?sler等人考察了心理过度觉醒在一天中的变化。该过度觉醒评分来自生态瞬时评估（EMA）因子分析。在失眠障碍和健康对照中，该评分均在早晨最高，但失眠障碍的夜间增幅更高。该增幅与当夜主观睡眠质量差相关。
Dressle等人注意到认知觉醒与睡眠脑电图之间的关系：通过分析入睡前觉醒量表（PSAS）中的认知和躯体觉醒维度，他们发现失眠障碍中的认知觉醒与NREM和REM睡眠中的脑电图伽马（gamma）功率均相关。PSAS的认知觉醒分量表捕捉的是入睡前担忧和反刍思维，而R?sler等人报告的过度觉醒因子同样由“紧张和痛苦”项目构成。这些结果可被解读为显示入睡前担忧与睡眠质量和睡眠脑电图之间存在相互作用，使得睡眠被感知为更清醒、更缺乏恢复性，这反过来又加剧了醒来后的痛苦感受。
关于过度觉醒在能量代谢和脑电图之外的生理相关指标，血清或唾液中测得的皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴活性的主要指标，而HPA轴在介导人体应激反应中具有重要功能。Dressle等人在其综述和荟萃分析中发现，失眠障碍中皮质醇水平中度升高的证据，这与24小时过度觉醒一致。此外，食欲素能通路也可能涉及。食欲素（orexin，又称hypocretin）是下丘脑食欲素能系统中用作主要觉醒和唤醒信号的神经营养肽。同样，蓝斑核（LC）是上行网状激活系统（ARAS）中非常重要的组成部分。Van Someren认为，REM睡眠中蓝斑核本应处于静默状态，而该核团的过度活跃可导致失眠的许多已知特征，特别是情绪韧性降低，以及普遍的过度觉醒。尽管如此，因果关系尚未最终明确，因为食欲素能系统和蓝斑核彼此之间以及与其他睡眠相关系统相互连接。
另一涉及应激反应的物质是脑源性神经营养因子（BDNF）。BDNF调节突触功能，并被认为在学习中发挥作用，这一点最常在海马和杏仁核中得到证实，从而将BDNF与情绪学习和韧性联系起来，这与上文讨论的其他系统类似。正如Ditmer等人所综述，关于血清BDNF的研究中，多项（但非全部）研究报告失眠障碍中BDNF浓度较低。由于急性睡眠剥夺会增加BDNF，研究者提出了脱敏模型，即慢性睡眠剥夺可能导致BDNF水平降低。
脑电图与睡眠微结构
脑电图（EEG）通过分期规则为多导睡眠监测提供了基础。然而，分期规则仅对delta波使用定量波幅标准，用于界定N2和N3睡眠期之间的边界。这为定量分析提供了充分空间，以频谱功率分析或特定EEG事件的检测和计数形式提供额外信息。专门针对失眠研究的相关论述见文献。
EEG频谱功率研究的一条常见主线是皮层觉醒的量化，因为多位作者建立了较高频率（beta和gamma）EEG功率的相对量与皮层觉醒程度之间的联系。
与上述失眠过度觉醒模型一致，多项研究报告失眠障碍在NREM睡眠中beta频段功率增加。一项近期针对失眠EEG频谱分析的荟萃分析得出结论，beta频段功率（有时包括邻近频谱频段）在觉醒和睡眠中均增加。此外，研究发现觉醒期间theta和gamma功率增加，REM睡眠中alpha和sigma功率增加，NREM睡眠中theta、alpha和sigma功率增加，而NREM睡眠中delta功率降低。
另一条EEG研究路线涉及睡眠中特定事件的检测，统称为睡眠微结构。Feige等人报告失眠障碍患者REM睡眠中微觉醒密度或速率（单位时间事件数）增加，NREM睡眠中增加程度较小。Parrino等人对NREM睡眠证实了这一点，并强调其与将多导睡眠监测睡眠感知为觉醒之间的关系，这是失眠的一个普遍特征。然而，Feige等人的主要分析正是针对PSG与主观清醒时间之间的这种差异，并发现其与REM而非NREM睡眠时间相关。这些观察导致了REM睡眠不稳定性假说。REM睡眠在睡眠感知中的特殊作用后来被一项唤醒实验证实，而该研究及其他研究中未发现NREM睡眠的类似差异。
睡眠微结构的另一重要测量指标是为NREM睡眠定义的“循环交替模式”（CAP）速率。在失眠中CAP速率增加的初步发现之后，Parrino等人将CAP速率综述为NREM睡眠不稳定性的标志。因此，这些研究的一条共同主线是，失眠中NREM和REM睡眠均更不稳定，更容易发生觉醒反应。
多项研究考察了睡眠EEG与睡眠阶段误知觉之间的关系。Fasiello等人发现Delta/Beta比值降低与误知觉相关，这与上文讨论的EEG觉醒标志以及Krystal等人的发现一致；Cini等人显示觉醒频率增加与之相关。
Kyll?nen等人近期使用机器学习方法评估睡眠EEG，发现类似特质的个体特征比失眠特异性特征更强。这提醒我们，睡眠EEG具有相当大的变异性和个体性，无论统计上的组间比较发现什么，都可能不是一个足以指导个体诊断的强信号。然而，Pathmanathan等人引入了“失眠EEG评分”，声称EEG频谱特征的线性组合可用于更好地对失眠及失眠亚型进行分类。就睡眠与健康更普遍的关系而言，一项多中心研究使用深度学习从睡眠EEG中衍生出脑健康标志物。重要的是，睡眠持续时间特别是REM睡眠比例与总体脑健康呈负相关，这可能部分解释了失眠中所经历的沉重疾病负担。
优势比乘积（ORP）是从3秒时段时间的EEG功率谱中衍生的指数，其设计目的是反映在观测到的EEG条件下清醒状态的概率，最大值2.5对应100%。因此，它是最近多个研究组使用机器学习工具开发的“睡眠密度”（hypnodensity）测量的一个变体，在这种方法中，每个可能的清醒或睡眠状态在给定的EEG时段中被赋予一个概率，而不是像传统AASM分期那样使用全有或全无规则来确定一个睡眠状态。另一个类似的机器学习衍生测量是Meulenbrugge等人的“序数睡眠深度”。对于组统计，所有这些测量通常按传统睡眠阶段分别评估，例如考察S2睡眠期间的清醒概率。应当指出，这些测量与上述频谱功率分析的意图有所重叠，因为诸如beta功率增加这类频谱功率特征被解释为觉醒增加的标志。
ORP在失眠障碍中显示较高值，这与发现失眠障碍中（相对）高频功率较大的EEG研究一致。Herzog等人使用睡眠密度分析来区分睡眠不稳定性，发现在无睡眠误知觉的失眠障碍（即PSG睡眠较差）中，睡眠中的清醒侵扰更为普遍；而在有睡眠误知觉的失眠障碍（即PSG睡眠较好）中，入睡后清醒期间的睡眠侵扰更为普遍。
最后，少数研究分析了失眠障碍在日间清醒状态下的EEG。Jang等人发现与失眠症状相关的静息态EEG中beta功率增加。Bai等人应用一种将EEG频谱的非周期性与周期性成分分离的新方法，发现失眠障碍中非周期性成分的指数较小，表明兴奋-抑制平衡向兴奋方向移动。这同样可被解读为清醒状态下过度觉醒的标志。
使用事件相关电位（ERP），可以通过多个阶段定量追踪大脑对刺激的处理过程，其特征是事件相关成分在刺激后不同时间（潜伏期）达到最大波幅。在睡眠期间，这些电位强烈依赖于睡眠阶段，早期成分（约300 ms以内）与清醒成分相对应但有所延迟，而后期的大波幅成分是NREM睡眠所特有的。
一项近期比较失眠障碍与正常睡眠者的荟萃分析发现，使用P300范式（即混合频繁和稀有音调）的夜间ERP没有系统性差异，而清醒状态下N1和P3成分存在显著但较弱的效应。
在一项针对201名失眠障碍参与者和70名正常睡眠对照的注意力过程清醒ERP研究中，Zhao等人未发现区分两组的一般模式，而是在五个失眠亚型之间发现了显著差异。这增加了亚型区分的重要性，该区分在治疗方面也已显示出初步前景。
Yang等人使用更复杂的面部识别任务，确实报告了组间差异以及与失眠严重程度和焦虑评分的相关性。后者被解读为过度警觉的代理指标。
总之，对于睡眠期间ERP的发现，研究之间在刺激类型特别是响度方面存在相当大的异质性。睡眠中的ERP强烈依赖于响度，许多早期研究中使用的非常强烈的刺激会引起强烈的觉醒反应，这在性质上不同于其他研究中使用的相对低干扰的50dB刺激。这意味着关于失眠中睡眠期间事件相关电位差异仍未达成共识。
清醒期间的事件相关电位对焦虑水平、注意焦点和许多其他神经心理学构念的差异敏感；用它们来指导治疗可能有意义，但与失眠病理生理学的因果联系仍需建立。
神经影像学
由于神经影像学技术和范式的丰富性，该领域的发现必须区分与脑结构、清醒或睡眠状态的绝对脑代谢、清醒静息状态或睡眠期间的动态变化以及大脑对刺激的反应相关的发现。几篇综述对相关发现进行了总结，这些发现在涉及的脑区方面显示出一定的异质性。
使用正电子发射断层扫描（PET），Nofzinger等人早已发现睡眠和清醒期间均存在皮层过度觉醒的迹象。Nofzinger等人进一步证明了NREM睡眠期间代谢增加与主观和客观入睡后清醒（WASO）增加相关。
使用功能性磁共振成像（fMRI），Altena等人发现失眠障碍在类别和字母流畅性任务中出现前额叶低激活，该低激活在成功的不同非药物干预治疗后又恢复正常。
Feige等人使用EEG-fMRI联合记录，发现失眠障碍特别存在beta EEG调节差异的证据。
Baglioni等人发现杏仁核对失眠相关刺激的反应性增强。Schiel等人的综述同样聚焦于失眠中情感和觉醒的重要方面，发现了默认模式和突显网络异常连接以及边缘系统失调的证据。Wang等人将日间对情绪图片的fMRI反应与夜间EEG频谱分析相结合，发现失眠障碍中REM睡眠beta功率增加以及对快乐面孔的右侧内侧眶额皮层（mOFC）激活增加，并且两者在失眠障碍中存在负相关，而在健康对照中则没有。这些发现被解读为显示情绪调节改变。
在一项静息态fMRI研究中，Leerssen等人发现失眠障碍中海马-前额叶功能连接增加，他们将其解读为适应不良反刍的相关指标。UK Biobank静息态fMRI数据中的功能连接分析提示，频繁的失眠症状与静息态网络内部和之间的连接改变相关。
在清醒和NREM睡眠期间，Zou等人均发现丘脑与左侧杏仁核、海马旁回、壳核、苍白球和海马之间的连接减少，并注意到与N1睡眠中误知觉的关系。
关于脑结构改变，Weihs等人的多中心研究在分析区域脑体积时，未能证实失眠中存在系统性差异。
如上所述，几项荟萃分析研究总结了失眠中的发现。在一项涵盖使用不同影像方法获得的结构和功能研究的分析中，Aquino等人总结了哪些区域被研究最多地认为与失眠相关，发现前扣带皮层、丘脑、脑岛、楔前叶、后扣带皮层和额中回是最常被发现的区域。然而，定量荟萃分析中结果的异质性极高。Reimann等人使用类似的跨模态MA方法，提取了包括失眠在内的睡眠障碍影像研究以及睡眠剥夺研究中发现的共同区域。重要的是，尽管（慢性）睡眠剥夺可以说存在于许多睡眠障碍中，但急性睡眠剥夺所发现的区域与睡眠障碍所涉及的区域并不重叠。
Li等人聚焦于灰质体积和fMRI低频波动振幅（ALFF）的研究，发现右侧杏仁核和左侧扣带回的ALFF增加，而灰质体积在右侧扣带回及其他与ALFF差异不重叠的区域中减少，尽管功能性和结构性改变均与认知和情绪症状相关。
Lv等人的MA评估了与不同非药物失眠治疗反应相关的静息态fMRI变化。激活似然估计发现额上回常参与治疗相关的改变。
最后，Yu等人使用MRI动脉自旋标记测量脑血流量（CBF），既比较了失眠组和对照组，也观察了失眠组治疗前后（针灸）的变化，发现失眠障碍中皮层CBF增加而皮层下区域CBF减少。左侧壳核被确定为一个在失眠组中减少且经治疗后增加的区域。
从当前研究和MA评估的概览可以看出，存在候选区域系统性地涉及失眠；虽然没有突出的结构发现，但功能研究最常见地发现过度觉醒和情绪失调的迹象。
两个近期发展具有相当的重要性：第一，类淋巴系统（glymphatic system）及其相关的睡眠依赖性清除功能的表征，即脑脊液（CSF）流经大脑的过程。近期Hauglund等人总结了类淋巴清除与恢复性睡眠之间关系的假说。重要的是，fMRI可用于测量与CSF流动和清除相关的液体搏动。Lu等人发现CSF搏动与血氧水平依赖（BOLD）fMRI信号之间的全局耦合降低，这可能与失眠症状相关，因为该耦合在改善失眠的rTMS治疗后又恢复正常。
第二个重要发展是蓝斑核（LC）的功能成像。这一狭窄而延长的脑干结构可以使用当前fMRI技术成功成像。如上所述，它是觉醒系统中的主要枢纽。Lu等人对失眠障碍和对照组夜间睡眠中的LC进行成像，并评估其与其他脑区的功能连接（FC），发现失眠障碍在N2睡眠中LC与扣带皮层之间的功能连接增加。
在清醒状态下，Mortazavi等人测量了不同认知任务中的LC活性，并发现其与睡眠夜中REM睡眠期间的theta功率相关。因此，认知任务期间的清醒LC活性可能预示夜间REM睡眠质量。
遗传学
家族和双生子研究均表明，（表观）遗传因素在失眠障碍的病因学中发挥重要作用。遗传度研究显示失眠存在显著的家族聚集性，且该聚集性部分独立于共病精神障碍。例如，Wing等人在一个包含75名失眠个体、180名一级亲属和532名对照的样本中报告，一级亲属终生失眠的校正优势比为2.82。此外，一项包含12项双生子研究的荟萃分析估计失眠的遗传度约为40%，且女性观察到的遗传度高于男性。
相应地，许多全转录组关联研究（TWAS）和全基因组关联研究（GWAS）试图识别失眠的易感基因。在近期一项TWAS中，Li等人将VRK2和MMRN1确定为与失眠风险相关的基因。VRK2被认为主要调节神经炎症反应，而MMRN1有助于神经血管功能；这两种机制可能共同影响睡眠调节。此外，Stein等人的一项GWAS确定了7号染色体上的一个显著位点以及与RFX3的显著关联，RFX3编码一种对神经发育至关重要的转录因子，特别是在胼胝体和丘脑皮层投射等白质束的形成中发挥重要作用，而这些结构对于协调睡眠期间的神经振荡至关重要。
Harvey等人提出，失眠的易感性可能并非通过遗传对睡眠系统本身的直接影响来介导，而是通过睡眠反应性——一种反映个体倾向于以睡眠紊乱来应对压力的特质——来介导。与这一观点一致，Drake等人在一项包含1782人的大型双生子研究中报告，睡眠反应性的遗传度估计在女性中约为29%，男性中约为43%，并且睡眠反应性与失眠的遗传影响之间存在中等到强的相关性。有研究者认为，这一特质可能在遗传水平上受5HTTLPR多态性影响，该多态性影响血清素转运体的表达，从而影响突触血清素水平。
除了单个基因或位点，大规模GWAS表明失眠具有显著的多基因性。例如，Watanabe等人在一项纳入近60万失眠病例的研究中，识别出超过500个不同的相关位点。值得注意的是，所涉及的基因并非主要在与睡眠调节直接相关的脑区中表达；相反，它们与神经质等精神特质相关的基因以及代谢紊乱和不宁腿综合征相关的基因重叠。类似地，Stein等人发现失眠的遗传风险与重性抑郁障碍和2型糖尿病易感性增加相关，并与更广泛的精神和代谢健康结局相关。总体而言，已得出结论：风险基因表达的脑区和细胞类型主要涉及情绪调节背后的神经回路。
结论
失眠人群是异质性的，即使在排除DSM-5失眠障碍定义所允许的共病之后也是如此，正如本综述所考虑的所有研究那样。首先，主观与多导睡眠监测测定的睡眠时长之间的差异存在相当大的变异，这导致了“客观短睡眠”和不伴客观短睡眠的失眠患者的区分。虽然其他研究者倾向于将该差异作为连续变量处理，也称为“睡眠误知觉”，但异质性本身是无可争议的。Blanken等人使用生活史、情感和人格特质问卷项目，在这些维度内定义了五种不同的亚型，这些亚型也表现出神经生理学差异。
这种异质性部分解释了为什么荟萃分析评估作为公认的科学证据综合方法，无法就失眠的神经生理学原因甚至仅仅是相关因素提供简单答案。最常见的相关因素指向过度觉醒和情绪调节或情感功能的方向，这解释了失眠与情感障碍之间观察到的联系。
即使缺乏失眠的共同神经生理学通路，关于这种异质性的知识已被纳入治疗。这种基于神经心理学和神经生理学检测的失眠亚型分型用于适应性治疗，直至个体化方法，在未来必将变得更加重要。
