口服Valiltramiprosate/ALZ-801治疗早期阿尔茨海默病的血浆生物标志物效应：来自Ⅲ期与Ⅱ期试验的核心生物标志物及其与临床和神经影像结局的相关性分析

《Drugs》：Plasma Biomarker Effects of Oral Valiltramiprosate/ALZ-801 in Early Alzheimer’s Disease from Phase 3 and Phase 2 Trials: Analysis of Core Biomarkers and Correlations with Clinical and Neuroimaging Outcomes

　　

阿尔茨海默病(AD)是一种进展性神经退行性疾病，治疗选择有限，尤其对于携带高遗传风险的APOEε4/ε4纯合子患者。Valiltramiprosate/ALZ-801是一种口服小分子β-淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体形成抑制剂，正处于后期开发阶段，用作AD的疾病修饰治疗。近期一项Ⅲ期试验在总体人群中未达主要临床终点，但在预设的轻度认知障碍(MCI)亚组中显示出认知、功能及脑容积磁共振成像(vMRI)的显著获益。研究人员在此报告Ⅲ期试验的血浆磷酸化tau217(p-tau217)、p-tau217/Aβ42比值及神经丝轻链(NfL)结果，以及Ⅱ期研究中APOE4携带者早期AD的4年体液生物标志物数据。78周APOLLOE4Ⅲ期试验将APOEε4/ε4纯合子随机分至安慰剂组(n=162)或Valiltramiprosate 265 mg每日两次(BID)组(n=163)。Ⅱ期试验为开放标签生物标志物研究，APOE4携带者早期AD接受Valiltramiprosate 265 mg BID(N=84)104周，继以同方案2年延长期。两试验每6个月用FDA批准的Fujirebio Lumipulse G检测血浆p-tau217与p-tau217/Aβ42；Ⅲ期用Simoa法测NfL。血浆生物标志物与临床/vMRI结局关联用Spearman相关评估，数据按研究分别报告。基线血浆p-tau217/Aβ42确认Ⅲ期294例APOEε4/ε4中94%（MCI亚组91%）、Ⅱ期80例中97%为淀粉样蛋白阳性。Ⅲ期总体人群Valiltramiprosate在26、52、78周显著降低血浆p-tau217(均p<0.025)；MCI亚组52、78周显著(p<0.05)，轻度AD亚组仅数值趋势。MCI观察病例中，Valiltramiprosate组p-tau217较基线降36%，安慰剂升17%；p-tau217/Aβ42比值降40%对升7%。Ⅲ期MCI受试者78周p-tau217降低与ADAS-Cog13(r=0.276,p=0.039)、CDR-SB(r=0.377,p=0.005)、海马体积(r=?0.353,p=0.013)、皮层厚度(r=?0.337,p=0.018)、全脑体积(r=?0.312,p=0.029)改善显著相关。MCI中78周NfL亦显著低于安慰剂(p=0.032)；NfL稳定与ADAS-Cog13(r=0.29,p=0.03)、海马体积(r=?0.282,p=0.047)改善及p-tau217降低(r=0.42,p=0.001)显著相关。Ⅱ期APOE4携带者中Valiltramiprosate诱导的p-tau217降低维持4年，在26、52、78周显著低于Ⅲ期APOEε4/ε4 MCI安慰剂组(均p<0.001)。Valiltramiprosate 265 mg BID在APOE4纯合子及携带者MCI中产生早期且持续的血浆p-tau217与p-tau217/Aβ42降低。Ⅲ期MCI受试者中p-tau217与NfL的药效均与原临床和vMRI获益显著相关，且两生物标志物互相关。结果表明Valiltramiprosate作用于其中心靶点，从而减少Aβ聚集、tau过度磷酸化及下游神经退行。MCI中血浆p-tau217与NfL变化与正向临床/vMRI结局的一致关联，表明药效学生物标志物反应反映更广泛的疾病修饰生物学效应，与Valiltramiprosate作用机制一致。结合既往报道的安全性良好及未增加ARIA-E风险，这些生物标志物发现及其临床相关性支持Valiltramiprosate在APOEε4/ε4 MCI患者中良好的获益-风险特征。

研究背景方面，阿尔茨海默病(AD)是常见痴呆病因，APOEε4等位基因是晚发AD最强遗传风险因素，APOEε4/ε4纯合子约占AD病例15%，65岁前近完全淀粉样蛋白病理渗透，且对获批抗Aβ抗体治疗反应微弱并具最高淀粉样相关影像异常(ARIA)风险，构成未满足需求。在A/T/N框架下，血浆p-tau217属“T”类，反映Aβ诱导的tau过度磷酸化，是确认AD病理的便捷生物标志物；神经丝轻链(NfL)是轴突损伤后释放的轴突变性标记。Valiltramiprosate/ALZ-801是口服脑穿透小分子，通过其活性代谢物tramiprosate及3-磺基丙酸(3-SPA)抑制可溶性神经毒性Aβ寡聚体形成，作用于斑块沉积上游，机制不同于斑块清除抗体。近期Ⅲ期APOLLOE4试验在总体APOEε4/ε4早期AD未达主要终点，但预设MCI亚组在认知(ADAS-Cog13)、功能(CDR-SB)及海马萎缩上显著获益。研究人员因此假设Valiltramiprosate的血浆生物标志物效应依赖疾病分期并镜像其临床与影像获益，MCI强于轻度AD，并开展本项Ⅲ期与Ⅱ期血浆生物标志物整合分析以验证靶点参与及疾病修饰信号。论文发表于《Drugs》。

关键技术方法上，研究人员整合两项独立队列：Ⅲ期APOLLOE4为美、加、英及欧盟多中心随机双盲安慰剂对照，入组50–80岁APOEε4/ε4纯合子早期AD（MCI阶段MMSE 27–30，轻度AD阶段MMSE 22–26），1:1分至Valiltramiprosate 265 mg BID或安慰剂78周，n=325；Ⅱ期为捷克与荷兰7中心单臂开放标签生物标志物研究，入组经脑脊液(CSF)确认淀粉样与tau阳性的APOE4携带者早期AD（31例ε4/ε4、53例ε3/ε4）共84例，265 mg BID 104周后同方案延长期2年。血浆p-tau217与p-tau217/Aβ42用FDA批准Fujirebio Lumipulse G化学发光酶免疫法；血浆NfL用Quanterix Simoa高敏单分子阵列法；vMRI由Clario盲态用边界位移积分(BSI)法测算海马体积、皮层厚度、全脑体积与脑室体积；关联分析采用Spearman相关，组间比较用非配对双尾t检验与ANOVA/Dunnett法，淀粉样阳性判定取FDA阈值p-tau217/Aβ42≥0.00738。

研究结果部分，首先为AD病理确认：Ⅲ期294例APOEε4/ε4中94%（整体）与91%（MCI）血浆p-tau217/Aβ42超阈值阳性，Ⅱ期80例中97%阳性，其中ε4/ε4亚组29/30、ε3/ε4亚组48/50，验证血浆检测对CSF金标准人群敏感度。其次为Ⅲ期78周血浆p-tau217与比值动态：整体人群基线两组相近，Valiltramiprosate组26周起持续下降，安慰剂组进展性上升，26/52/78周组间差显著(p=0.021/0.014/0.011)，78周观察值0.606对0.755 pg/mL；MCI亚组52周(p=0.030)与78周(p=0.020)显著，观察病例较基线降36%对升17%，p-tau217/Aβ42比值降40%对升7%；轻度AD仅数值趋势不显著。再次为p-tau217与临床/vMRI相关：Ⅲ期MCI中78周p-tau217变化与ADAS-Cog13、CDR-SB、海马体积、皮层厚度、全脑体积改善显著相关（r=0.276~0.377，p<0.05），整体人群部分相关，轻度AD无显著相关，安慰剂MCI无相关。复次为血浆NfL：Ⅲ期MCI中78周Valiltramiprosate组NfL显著低于安慰剂(16.1对18.9 pg/mL，p=0.032)，整体人群仅数值趋势；NfL稳定与ADAS-Cog13、海马体积改善及p-tau217降低显著相关(r=0.29~0.42)。末次为Ⅱ期4年轨迹：APOE4携带者单臂治疗下p-tau217 26周即降，52周降幅约45%，208周仍低于基线；MCI亚组效应大于轻度AD；与Ⅲ期安慰剂MCI比，26/52/78周均p<0.001；4年RAVLT+DSST复合认知评分稳定，208周p-tau217变化与RAVLT总分、复合认知、CDR-SB显著相关，与海马体积变化不显著。

讨论与结论部分，研究人员指出Valiltramiprosate 265 mg BID在Ⅲ期APOEε4/ε4整体与MCI中产快速、显著、持续78周血浆p-tau217降低，MCI效应强于轻度AD，Ⅱ期APOE4携带者与杂合子MCI中维持4年降低，支持生物标志物效应具疾病分期依赖性并镜像临床/影像获益。p-tau217下降被解释为药物抑制Aβ寡聚体驱动tau磷酸化的靶点参与证据，与tramiprosate调控GSK-3β磷酸化细胞研究一致。MCI中36%降幅对安慰剂17%升幅约53%组间差，p-tau217/Aβ42约47%组间差。Ⅲ期MCI中p-tau217与NfL药效均关涉认知、功能、海马/皮层/全脑体积保留，且两标志物互相关，表明药效学生物标志物反映下游神经退行级联衰减而非孤立生化效应。血浆p-tau217/Aβ42高阳性率回溯验证Fujirebio阈值对标CSF富集人群。结论译文：Valiltramiprosate 265 mg BID在伴MCI的APOE4纯合子与携带者中产生早期且持续的血浆p-tau217及p-tau217/Aβ42降低；Ⅲ期MCI受试者中该药对p-tau217与NfL的效应均与原临床及vMRI获益显著相关，且两生物标志物彼此显著相关；上述发现提示Valiltramiprosate作用于其中心靶点，从而减少Aβ聚集、tau过度磷酸化及下游神经退行；MCI中血浆p-tau217与NfL变化与正向临床和vMRI结局的一致关联，表明药效学生物标志物反应反映更广泛的疾病修饰生物学效应并与该药作用机制一致；结合既往有利安全性及未增加ARIA-E风险，这些生物标志物发现及其临床相关性支持Valiltramiprosate在APOEε4/ε4 MCI患者中具前景的获益-风险特征。