《Infection》：Impact of time from symptom onset to diagnosis in infective endocarditis: insights from the nationwide NIDUS registry
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摘要
背景：感染性心内膜炎（IE）常表现为非特异性症状，这可能会延误诊断和治疗。既往探讨症状持续时间的研究受限于小规模队列或单中心研究。本研究旨在根据诊断前症状持续时间，调查IE患者的患者特征、微生物病原学、治疗及全因死亡率。
方法：研究人员纳入了来自
摘要
背景：感染性心内膜炎（IE）常表现为非特异性症状，这可能会延误诊断和治疗。既往探讨症状持续时间的研究受限于小规模队列或单中心研究。本研究旨在根据诊断前症状持续时间，调查IE患者的患者特征、微生物病原学、治疗及全因死亡率。
方法：研究人员纳入了来自丹麦全国心内膜炎研究（NIDUS）注册研究（2016–2021年）中所有首次发生IE的患者。将左侧IE且具有可用症状持续时间的患者分为短、中或长持续时间组（≤7天、8–29天或≥30天）。主要结局为6个月死亡率。
结果：在2,938例左侧IE患者中，症状持续时间中位数为8天[四分位距：4–20]，17.6%的患者症状持续时间≥30天。与长持续时间组相比，短持续时间组患者年龄较大（中位数74.1岁对72.2岁），女性比例更高（35.1%对24.8%），合并症、栓塞（14.5%对8.9%）、脓毒症（28.2%对12.2%）及金黄色葡萄球菌IE（38.3%对11.6%）更多见。短和中持续时间组接受手术的频率（18.1%和23.2%）低于长持续时间组（31.7%）。长持续时间组的6个月累积死亡率发生率（21.8%）低于短和中持续时间组（分别为28.7%和28.9%），但调整后与短组相比差异无统计学显著性（HR 0.92 [95% CI: 0.74–1.14]）。
结论：在左侧IE患者中，诊断前症状持续时间短与金黄色葡萄球菌IE、脓毒症及较低的手术率相关。症状持续时间延长与较低的累积死亡率相关，但在多变量调整后无统计学显著性。
论文解读文章
**研究背景与存在问题**
感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）是一种罕见但严重的疾病，由于其常表现为非特异性症状，如体重减轻、肌痛、低热或无发热，导致诊断困难。这些临床表现常与自身免疫性疾病、风湿性疾病及恶性肿瘤重叠。自威廉·奥斯勒首次描述以来，IE一直被认为是一种具有急性及慢性病程的异质性疾病。尽管近几十年来诊断和治疗手段不断进步，但IE相关的死亡率仍基本保持不变。然而，关于IE中症状持续时间及诊断延迟的研究仍较少。既往研究探讨了诊断前症状持续时间的可变性，发现部分患者可能潜伏症状超过一年，而另一些患者则在症状出现当天即入院。这些研究表明，诊断前症状持续时间较短可能与死亡率增加相关，原因是疾病病程更严重且并发症急性发作。然而，这些发现基于小型、选择性队列，通常局限于单中心或多中心研究。理解诊断前症状持续时间相关的临床特征差异，有助于更好地理解疾病自然病程，从而及时启动相关检查和治疗。丹麦全国心内膜炎研究（NIDUS）数据库涵盖了2016年至2021年间丹麦所有被诊断为确诊或可能IE的患者，为在全国性队列中研究该疾病提供了独特机会。
**研究目的与研究设计**
本研究基于NIDUS注册研究，纳入2016年1月1日至2021年12月31日期间丹麦所有被诊断为可能或确诊IE的患者。所有被分配ICD-10诊断代码I33、I38或I39.8的患者均经医疗专业人员核实，以确保符合改良Duke标准和2015年欧洲心脏病学会（ESC）IE诊断标准。排除外国患者及来自格陵兰和法罗群岛的患者，因缺乏随访数据。为仅纳入独立病例，多次发生IE的患者仅纳入研究期间首次因IE住院的记录。此外，排除入院前症状持续时间数据缺失及瓣膜位置非主动脉瓣或二尖瓣的患者。研究人群根据IE诊断前症状持续时间分为三组：≤7天、8–29天及≥30天。这些截断值选择旨在与既往症状持续时间研究进行比较，并反映当前ESC指南中描述的IE急性、亚急性及慢性表现。主要结局为6个月全因死亡率，患者从诊断日期起随访至诊断后6个月、死亡、最后一次临床随访日期或2021年12月31日，以先发生者为准。
**主要关键技术方法**
研究人员利用NIDUS注册研究这一全国性观察性队列，涵盖了所有丹麦IE患者，数据收集全面，随访损失极小。微生物病原学仅依据住院期间获得的血培养结果，分为金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S. aureus）、链球菌属（Streptococcus spp.）、肠球菌属（Enterococcus spp.）、凝固酶阴性葡萄球菌及其他（包括HACEK及真菌感染）。植被大小通过经食管或经胸超声心动图（TOE或TTE）评估，在诊断不确定、人工瓣膜心内膜炎（PVE）或心外病灶情况下进行正电子发射断层扫描–计算机断层扫描（PET-CT）。统计学方法包括Kaplan–Meier生存曲线、多变量Cox比例风险模型及多变量logistic回归分析。
**研究结果**
**研究人群**：共有2,938例来自NIDUS注册研究的患者符合纳入标准。其中，1,411例（48.0%）在IE诊断前症状持续时间≤7天，1,010例（34.4%）为8–29天，517例（17.6%）为≥30天。症状持续到诊断的中位时间为8天[IQR: 4–20天]（范围：0–360天）。
**基线特征**：研究队列中男性比例是女性的两倍（67.0%对33.0%），长症状持续时间组中男性比例显著更高（75.2%）。该组患者年龄较轻（中位年龄72.2岁[IQR: 63.4–79.4]），与短（74.1岁）和中（74.5岁）持续时间组相比。25.1%的患者患有人工瓣膜心内膜炎，各组间无显著差异。2,375例（80.8%）符合2015年改良Duke/ESC确诊IE标准。长持续时间组患者植被>10 mm的比例更高（38.1%），而短（31.0%）和中（30.6%）持续时间组较低。合并症分布存在差异，长持续时间组糖尿病、肾病或心力衰竭较少，但先天性心脏病（6.0%对3.2%对3.4%）和自体瓣膜性心脏病（16.2%对12.2%对14.0%）患病率较高。
**入院时临床表现**：最常见的入院症状为发热（61.4%）和呼吸困难（33.2%）。症状持续时间≥30天的患者脓毒症（12.2%对28.2%和23.1%）和发热（51.2%对67.6%和57.6%）的比例显著低于症状持续时间较短者（≤7天和8–29天）。相反，该组更常出现肌痛、呼吸困难、显著体重减轻和严重瓣膜关闭不全，而症状持续时间短的患者入院时栓塞事件更多见（14.5%）。
**微生物学**：最常见致病菌为链球菌属（32.6%）和金黄色葡萄球菌（30.4%），266例（9.1%）血培养阴性。金黄色葡萄球菌IE在短症状持续时间组中最为常见（38.3%），在长症状持续时间组中最低（11.6%）。相反，肠球菌属（23.4%）、链球菌属（38.9%）及其他病原体（8.9%）在长症状持续时间组中最为常见。
**住院期间IE相关并发症**：住院期间最常见并发症为栓塞事件（15.9%）和急性肾功能衰竭（18.2%）。长症状持续时间组住院期间瓣膜关闭不全发生率显著更高（17.6%），脓毒症发生率较低（7.9%），但持续性菌血症比例高于其他组（6.4%对4.3%和4.6%）。症状持续8–29天的患者入住重症监护室（ICU）的频率显著降低（18.1%），而短（22.6%）和长（20.9%）持续时间组较高。该组入院到诊断的中位时间为6天，而短和长持续时间组均为3天。总体而言，诊断前症状持续时间超过30天的患者住院死亡率较低（15.9%）。
**手术治疗**：29.0%的患者既往接受过心脏瓣膜手术，22.2%的患者在指数住院期间接受了瓣膜手术。短症状持续时间组在住院期间接受瓣膜手术的比例显著较低（18.1%），而中（23.2%）和长（31.7%）持续时间组较高。在各组中，≥10 mm的植被是瓣膜手术最常见的指征（35.6%），在长症状持续时间组中患病率最高（46.3%）。相反，短（24.3%）和中（23.9%）持续时间组患者更常具有I类手术指征，而长持续时间组为18.3%。此外，短和中持续时间组更常同时存在I类指征和植被≥10 mm（27.5%对26.5%对16.5%）。
**全因死亡率**：长症状持续时间组6个月累积死亡发生率最低，为21.8%（95% CI: 18.3–25.5），而短和中持续时间组曲线重叠，分别为28.7%（95% CI: 26.3–31.1）和28.9%（95% CI: 26.1–31.7）（Log-rank P=0.01）。然而，在多变量Cox回归模型中，症状持续时间≥30天（对≤7天）与死亡率无显著相关性，调整后风险比为0.92（95% CI: 0.74–1.14），与中持续时间组相比也无统计学显著差异（1.03 [95% CI: 0.88–1.20]）。症状持续时间与微生物病原学之间在死亡率方面未发现显著交互作用（交互P值=0.5）。
**敏感性分析**：按四分位数分层的敏感性分析显示，第四分位数（>20天）的6个月累积死亡发生率为23.0%（95% CI: 20.0–26.2），显著低于第一分位数（29.8% [95% CI: 26.7–32.9]）和第三分位数（30.3% [95% CI: 26.9–33.8]），但与第二分位数（26.8% [95% CI: 23.4–30.2]）相比无显著差异。在链球菌属患者中，溶血性链球菌在短症状持续时间组中更常见（37.0%对23.5%对7.0%）。多变量logistic回归分析显示，仅微生物病原学与症状持续时间≤7天相关。金黄色葡萄球菌IE与较短症状持续时间相关，而肠球菌属及“其他（包括HACEK和真菌）”与症状持续时间>7天相关。
**讨论与结论**
研究人员讨论了症状持续时间与IE患者临床表现及结局之间的关系。三个关键发现为：首先，症状持续时间长的患者更常为男性、年龄较轻且合并症较少，但更可能患有自体瓣膜病或先天性心脏病。其次，短和中症状持续时间组更常出现金黄色葡萄球菌IE，而长持续时间组链球菌属和肠球菌属患病率更高。第三，治疗策略和结局在不同组间存在差异。短和中持续时间组尽管I类指征患病率较高，但接受外科手术干预的频率低于长持续时间组，主要原因为超过10 mm的植被。总体而言，长持续时间组全因死亡率低于其他组。讨论部分指出，短症状持续时间与较高死亡率的关联可能由毒力较强的细菌病原学、更高的合并症负担或短持续时间组手术利用率较低所驱动。微生物病原学在不同症状持续时间组间的分布差异可能混杂了症状持续时间与死亡率之间的关联。NIDUS注册研究的优势包括全国性未选择性人群、大样本量及完整数据收集。局限性包括回顾性设计、潜在漏报、残余混杂、症状发作的回忆偏倚及未纳入诊断前死亡的暴发性IE患者。研究结论为：在这项全国性左侧IE患者研究中，诊断前症状持续时间短与金黄色葡萄球菌IE、脓毒症及较低手术率相关（尽管有更多指南指征）。症状持续时间延长与数值上较低的累积死亡率相关，但在多变量调整后无统计学显著性。鉴于症状持续时间在IE中研究有限且异质性较大，需开展前瞻性跨国研究以阐明症状持续时间、临床表现、微生物病原学、治疗及结局之间的关系。
