AURKA的磷酸化作用于TRIM28依赖的SUMO化机制，从而在前列腺癌骨转移过程中稳定SPICE1蛋白的表达

《Cellular and Molecular Life Sciences》：AURKA phosphorylation licenses TRIM28-dependent SUMOylation to stabilize SPICE1 in prostate cancer bone metastasis

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摘要

骨转移是晚期前列腺癌（PC）疾病进展和癌症相关死亡的主要原因。尽管 spindle and centriole associated protein 1 (SPICE1) 与肿瘤生物学相关，但其在前列腺癌转移中的作用及其翻译后调控机制仍大部分未知。本研究评估了 SPICE1 在前列腺癌组织及骨转移病灶中的表达情况，并分析了其临床病理学意义。在 PC3 和 C42B 细胞中进行了功能实验，以评估细胞增殖、迁移、侵袭以及上皮-间质转化（EMT）能力。通过皮下异种移植和动脉内骨转移模型来研究 SPICE1 基因沉默的体内效应。采用共免疫沉淀、邻近接头检测、突变分析、环己酰胺标记实验以及泛素化/SUMO化检测等方法阐明了其作用机制。结果显示，SPICE1 在前列腺癌组织中表达显著上调，在骨转移病灶中表达进一步增强。高水平的 SPICE1 与更具侵袭性的临床病理特征及较差的预后相关。功能实验表明，SPICE1 的敲低能抑制前列腺癌细胞的体外增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化，并在体内减缓肿瘤生长和骨转移。机制研究表明，AURKA 与 SPICE1 直接相互作用，并在丝氨酸 811 位点对其进行磷酸化，从而增强 SPICE1 的稳定性。这种磷酸化作用促进 SUMO E3 连接酶 TRIM28 的招募，进而促进 SPICE1 在赖氨酸 838 位点的 SUMO 化，进而对抗泛素介导的降解过程。恢复 AURKA 或 TRIM28 的表达可部分恢复 SPICE1 基因沉默所引起的抑制效应。在下游信号通路中，SPICE1 的稳定化伴随着 FASN 表达的增加及 PI3K/AKT 信号通路的激活。这些发现表明 SPICE1 是促进前列腺癌转移的效应因子，并确立了 AURKA/TRIM28/SPICE1 轴作为驱动骨转移的核心翻译后调控机制。AURKA 介导的磷酸化作用使得 TRIM28 依赖的 SUMO 化成为可能，抑制泛素介导的降解，并稳定 SPICE1 表达。FASN/PI3K/AKT 信号通路的改变可能对恶性表型有所贡献，但属于次要因素。

骨转移是晚期前列腺癌（PC）疾病进展和癌症相关死亡的主要原因。尽管 spindle and centriole associated protein 1 (SPICE1) 与肿瘤生物学相关，但其在前列腺癌转移中的作用及其翻译后调控机制仍大部分未知。本研究评估了 SPICE1 在前列腺癌组织及骨转移病灶中的表达情况，并分析了其临床病理学意义。在 PC3 和 C42B 细胞中进行了功能实验，以评估细胞增殖、迁移、侵袭以及上皮-间质转化（EMT）能力。通过皮下异种移植和动脉内骨转移模型来研究 SPICE1 基因沉默的体内效应。采用共免疫沉淀、邻近接头检测、突变分析、环己酰胺标记实验以及泛素化/SUMO化检测等方法阐明了其作用机制。结果显示，SPICE1 在前列腺癌组织中表达显著上调，在骨转移病灶中表达进一步增强。高水平的 SPICE1 与更具侵袭性的临床病理特征及较差的预后相关。功能实验表明，SPICE1 的敲低能抑制前列腺癌细胞的体外增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化，并在体内减缓肿瘤生长和骨转移。机制研究表明，AURKA 与 SPICE1 直接相互作用，并在丝氨酸 811 位点对其进行磷酸化，从而增强 SPICE1 的稳定性。这种磷酸化作用促进 SUMO E3 连接酶 TRIM28 的招募，进而促进 SPICE1 在赖氨酸 838 位点的 SUMO 化，从而对抗泛素介导的降解过程。恢复 AURKA 或 TRIM28 的表达可部分恢复 SPICE1 基因沉默所引起的抑制效应。在下游信号通路中，SPICE1 的稳定化伴随着 FASN 表达的增加及 PI3K/AKT 信号通路的激活。这些发现表明 SPICE1 是促进前列腺癌转移的效应因子，并确立了 AURKA/TRIM28/SPICE1 轴作为驱动骨转移的核心翻译后调控机制。AURKA 介导的磷酸化作用使得 TRIM28 依赖的 SUMO 化成为可能，抑制泛素介导的降解，并稳定 SPICE1 表达。FASN/PI3K/AKT 信号通路的改变可能对恶性表型有所贡献，但属于次要因素。