综述：新型第三代抗癫痫发作药物对局灶性癫痫的疗效、安全性与耐受性：治疗结局的新基准？

《Neurology and Therapy》：Narrative Review: Efficacy, Safety, and Tolerability of Newer Third-Generation Antiseizure Medications for Focal Epilepsy: A New Benchmark in Treatment Outcomes?

　　

摘要

局灶性发作是癫痫最常见的形式。本叙述性综述分析了五种较新的第三代抗癫痫发作药物（ASMs）治疗局灶性发作的疗效、安全性与耐受性，这些药物包括拉考沙胺、吡仑帕奈、醋酸艾司利卡西平、布立西坦和西诺巴酯。

方法

研究人员对PubMed和ClinicalTrials.gov进行了检索，以确定针对最近获批用于局灶性发作的五种ASMs的2/3期随机对照试验和长期开放标签扩展（OLE）研究。研究人员汇总了疗效数据，包括发作频率的中位百分比降低率、≥50%应答率、≥75%应答率（如报告）以及无发作率。基于治疗期出现的不良事件（TEAEs）、严重不良事件和停药率评估了安全性与耐受性。同时总结了长期疗效、安全性以及治疗保留率。

结果

在短期试验中，所有五种ASMs与安慰剂相比均显示出统计学显著疗效，其中西诺巴酯的中位发作降低率（35.5%–100%）、≥50%应答率（40%–81.6%）和无发作率（高达52.4%）均高于其他四种第三代ASMs。在长期OLE研究中，西诺巴酯的≥50%应答率>70%，且3年估计治疗保留率最高（61%–65%），而拉考沙胺为51%–53%，吡仑帕奈为46%，布立西坦为48%。所有ASMs常见的TEAEs包括头晕、嗜睡、乏力及头痛。在多项网络荟萃分析中，布立西坦和拉考沙胺具有较优的安全性特征。特定的安全性考虑包括吡仑帕奈和布立西坦的精神不良事件，以及西诺巴酯的嗜酸性粒细胞增多及全身症状药物反应（DRESS）风险（通过逐步滴定方案显著降低了该风险）。

结论

所有第三代ASMs均为有效的辅助治疗药物。西诺巴酯与较高的应答率、无发作率及长期保留率相关。布立西坦和拉考沙胺具有较好的耐受性特征。西诺巴酯显著的无发作率提示其可能成为局灶性发作治疗的新基准。需要头对头比较试验来确认第三代ASMs之间可能的疗效和耐受性差异。

主体内容总结

### Introduction

癫痫是一种慢性神经系统疾病，以发作及发作相关共病为特征，估计患病率为5–10/1000人，全球约有7000万患者。在新诊断患者中，局灶性发作占主导，占比≥60%。过去30年虽已有超过20种新型抗癫痫发作药物（ASMs）获批，但治疗抵抗性癫痫患者的比例仍保持在约35%。第三代ASMs包括拉考沙胺（LCM）、醋酸艾司利卡西平（ESL）、吡仑帕奈（PER）、布立西坦（BRV）和西诺巴酯（CNB）。本文按监管批准时间定义“代际”。第一代ASMs大多偶然发现或通过表型筛选获得；第二代ASMs部分基于机制策略；第三代ASMs则多采用混合策略，旨在改善安全性及耐受性。CNB具有双重作用机制，包括优先抑制持久钠电流以及通过γ-氨基丁酸A型（GABA_A）受体的正向别构调节介导的突触外紧张性抑制。本文旨在详述这五种第三代ASMs的作用机制、短期2/3期随机临床试验（RCTs）的疗效与安全性数据、长期疗效及耐受性。

### Methods

本文基于既往研究，未开展新的人体或动物研究。检索了美国国立卫生研究院临床试验注册库和Medline（通过PubMed），检索词包括五种药物名称与癫痫/发作及局灶相关的组合，限定为“临床试验”或“随机对照试验”，纳入2/3期辅助治疗RCT，排除仅儿科人群的研究。针对特定不良事件、癫痫猝死（SUDEP）和荟萃分析进行了附加检索，文献更新至2025年4月30日。短期试验报告每28天发作频率中位降低百分比、≥50%和≥75%应答率及无发作率；长期开放标签扩展（OLE）研究报告特定时间点的应答率和无发作率。安全性结局包括最常见TEAEs、严重不良事件（SAE）、因TEAEs停药、特殊关注不良事件及死亡数，同时报告长期治疗保留率。

### Results

#### Third-Generation ASMs in Focal Seizures: MOA and Short-Term RCTs

**拉考沙胺（LCM）**：LCM通过选择性增强电压门控钠通道的慢失活来稳定过度兴奋的神经元膜。美国批准用于≥1月龄局灶性发作，欧盟批准用于≥2岁局灶性发作单药或辅助治疗。三项双盲3期试验（SP667、SP754、SP755）显示，最大剂量下中位28天发作频率较基线降低21.3%–37.8%，无发作率最高达8.1%。常见TEAEs为头晕（13.0%–44.9%）、头痛（9.4%–16%）和恶心（6.8%–14%）。

**吡仑帕奈（PER）**：PER是首个离子型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）谷氨酸受体的非竞争性拮抗剂。美国批准用于≥4岁局灶性发作，欧盟用于≥4岁辅助治疗。三项3期试验（研究304、305、306）中，最大剂量下中位28天发作频率降低17.6%–34.5%，≥50%应答率为33.9%–36.1%，无发作率最高为5.0%。常见TEAEs包括头晕（26.6%–40.0%）、嗜睡（15.2%–17.2%）、头痛（6.6%–13.4%）。精神行为不良事件较突出，美国有黑框警告。

**醋酸艾司利卡西平（ESL）**：ESL属于二苯并氮?类，是钠通道阻滞剂，增强慢失活。美国批准用于≥4岁局灶性发作。四项随机试验显示，800和1200 mg/d剂量下中位发作频率降低最高达35.6%，≥50%应答率最高达42.6%，无发作率最高达8%。常见TEAEs为头晕（最高43.9%）、嗜睡（最高21.4%）、头痛（最高19.4%）和恶心（最高15.3%）。

**布立西坦（BRV）**：BRV是左乙拉西坦的类似物，调节突触囊泡蛋白2A（SV2A）活性并抑制谷氨酸胞吐，其SV2A结合亲和力比左乙拉西坦高30倍以上。美国批准用于≥1月龄局灶性发作。两项2b期和三项3期试验显示，最大剂量下中位发作频率降低20.5%–35.6%，≥50%应答率最高达37.8%，无发作率最高为5.2%。常见TEAEs为头痛（7.4%–14.2%）、嗜睡（7.4%–18.1%）、头晕（5.7%–15.8%）和乏力（5.0%–9.9%）。与左乙拉西坦相比，BRV的行为和精神不良事件较少。

**西诺巴酯（CNB）**：CNB为四唑烷基氨基甲酸酯衍生物，通过优先抑制持久电压门控钠电流（同时保留瞬时电流）和GABA_A受体介导的紧张性电流的正向别构调节发挥双重作用。美国批准用于成人局灶性发作的辅助及单药治疗。两项2期试验（C013、C017）中，CNB 200 mg/d降低中位28天发作频率55.6%，维持期≥50%应答率最高达64%，无发作率最高达28.3%。一项针对亚洲患者的3期试验（C035）中，100/200/400 mg/d的维持期中位发作频率降低分别为42.6%、78.3%和100%，无发作率分别为12.4%、30.1%和52.4%。初始快速滴定曾报告DRESS风险，采用低起始剂量（12.5 mg/d）和缓慢隔周滴定后，大样本安全试验中未再出现DRESS病例。常见TEAEs为头晕、嗜睡、乏力、头痛和复视。

#### Third-Generation ASMs in Focal Seizures: Efficacy in Long-Term Open-Label Studies

**LCM**：两项3期OLE研究中，中位治疗时间约2.8–3.2年，约50%患者达到≥50%应答率；1年完成者6个月无发作率21.2%–24.4%，3年完成者29.4%–30.0%。SP756 OLE中≥50%应答率48.2%；亚洲人群OLE（EP0009）中为57.1%。荟萃分析显示，≥1年≥50%应答率在RCT为38%、观察性研究为53%，无发作率分别为4%和13%。

**PER**：研究307 OLE中，1、2、3年完成者队列的≥50%应答率分别最高达56.4%、61.5%和65.4%，无发作率最高分别达1.6%、8.5%和11.7%。研究207 OLE（来自2期研究）总体≥50%应答率为37.0%。

**ESL**：研究301和302的OLE中，完成1年治疗的患者≥50%应答率分别为41.0%–53.2%和36.6%–41.5%，12周间隔无发作率分别为8.7%–12.5%和4.6%–10.8%。

**BRV**：汇总分析显示，长期研究中总体≥50%应答率为48.7%，持续6、12、24个月无发作率分别为16.9%、10.4%和5.5%。不同OLE的≥50%应答率在43.6%–55.6%之间，6个月和12个月无发作率最高分别达30.3%和20.3%。

**CNB**：C017 OLE中，>12–48个月期间≥50%应答率为72.0%–76.4%，mITT人群18.4%达到≥12个月无发作。C021安全性研究的post hoc分析显示，25.8%患者在末次随访时（平均23.5个月）实现≥12个月无发作，36.3%曾连续≥12个月无发作。

#### Third-Generation ASMs in Focal Seizures: Long-Term Safety and Tolerability

长期OLE研究中，多数患者经历至少一次TEAE，发生率从ESL的51.0%到LCM/PER的93.5%。中枢神经系统不良事件（头晕、头痛、嗜睡）最常见。头晕发生率：LCM 24.2%–50.0%，PER 41.3%–51.8%，ESL 10.2%–26.5%，BRV 13.1%–21.4%，CNB 27.6%–34.4%。SAE率：LCM 16.5%–33.8%，PER 15.2%–23.7%，ESL 6.1%，BRV 18.3%–29.1%，CNB 13.6%–25.5%。因TEAEs停药率：LCM 8.8%–12.7%，PER 12.3%–19.0%，ESL 3.5%–11.4%，BRV 10.4%–14.8%，CNB 8.7%–10.9%。

特殊关注事件：PER OLE中精神行为TEAEs包括激惹（约14%）、失眠（约8%）、抑郁（约8%），攻击行为作为SAE报告于1.2%患者。BRV汇总分析中精神TEAEs发生率25.3%–32.3%，常见抑郁、失眠、焦虑、激惹；因精神TEAEs停药3.4%–5.1%，自杀观念导致0.5%–1.2%停药，报告2例完成自杀。CNB在采用缓慢滴定后未再报告DRESS；post hoc分析显示认知和精神TEAEs的暴露校正发生率低至7年仍保持<0.02和<0.04事件/患者-年。

死亡方面，各药物试验中死亡率一般0.3%–2.7%，多数不被认为与治疗相关。SUDEP在PER、BRV和CNB研究中均有报告；CNB汇总分析（2132例，5515患者-年）确定的明确/可能SUDEP率为0.88/1000患者-年，低于历史对照。

长期治疗保留率：1年保留率LCM 74.5%–76.8%，PER 73.5%（OLE），ESL 68.6%–75.5%，BRV 69.3%–79.8%，CNB 73%–83%。3年保留率LCM约51%–53%，PER 46%，BRV 48%，CNB 61%–65%。5年保留率LCM 41%，BRV 37%–54%，CNB 59%–61%。CNB 7年保留率59%。

#### Meta-analyses Comparing Third-Generation ASMs

Lattanzi等的网络荟萃分析（16项RCT，6753例患者）显示，所有ASMs的≥50%应答率均显著优于安慰剂，其中CNB关联最强（OR 4.40），且CNB显著优于BRV、ESL、LCM、PER（OR 1.86–2.07）。无发作率方面CNB同样最强（OR 14.07）。SUCRA排名显示CNB最可能实现≥50%应答和无发作，BRV和LCM最可能耐受性最佳。Mulheron等（23项试验）发现CNB比其他ASMs更可能实现≥50%应答和无发作，但TEAEs和停药风险无统计学差异。Privitera等（21项试验）在FDA推荐维持剂量下，CNB的≥50%应答可能性显著高于其他ASMs，停药可能性相似。Chen等（29项试验）确认CNB在≥50%应答方面优于其他第三代ASMs，BRV最可能实现无发作且耐受性最佳。

### Discussion

五项第三代ASMs均显著优于安慰剂，但CNB的应答率及无发作率明显更高。在2期RCT中，CNB的≥50%应答率为40%–64%，无发作率最高28.3%；亚洲3期试验中应答率40.7%–81.6%，无发作率12.4%–52.4%。网络荟萃分析一致确认CNB最可能达到≥50%应答，且CNB的无发作率在难治性局灶性癫痫中尤为突出，提示治疗目标可能向无发作转变。安全性方面，所有ASMs均有剂量相关的中枢神经系统TEAEs，但BRV和LCM耐受性最佳。PER有精神行为黑框警告，BRV有类似警示。CNB的DRESS风险通过缓慢滴定得到控制，但上市后有肝损伤风险需监测。治疗保留率方面，CNB 3年61%–65%、5年59%–61%，高于其他药物，表明其疗效优势可能超过中枢副作用负担。

### Limitations

本综述为叙述性综述，依赖间接比较，各项研究在设计、基线人群和滴定方案上存在差异，影响跨研究可比性。CNB的2期试验及早期OLE使用较快的滴定方案，而3期试验和亚洲研究采用批准后的缓慢滴定，可能影响疗效估计。OLE为开放标签、非对照设计，且仅纳入耐受初始治疗的患者，存在选择偏倚；部分分析仅按完成者队列计算，可能高估疗效。缺乏头对头RCT仍是主要证据缺口。作者中部分为SK Life Science前员工或顾问，该公司支持医学写作。

### Conclusions

第三代ASMs在关键性2/3期试验中均显著降低发作频率且安全性可控。长期研究未显示新的安全信号。多项荟萃分析预测BRV和LCM耐受性最佳。长期疗效数据显示各药物均有临床意义的应答和无发作。然而，现有证据表明CNB的无发作率显著高于其他第三代ASMs。无发作是理想的治疗结局，可减少发病率和死亡率，改善神经心理、认知、功能、社会及生活质量。因此，以CNB为代表的具有持续无发作率的较新ASMs可能被视为治疗结局的新基准。