《Pituitary》：Association between preoperative MRI radiomic features and methylation-defined phenotypes in non-functioning pituitary adenomas
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目的：DNA甲基化分析可识别非功能性垂体腺瘤（NFPAs）的临床相关亚组，但需要肿瘤组织，术前无法获得。研究人员调查了已报道的与结局相关的甲基化定义的NFPA表型是否与术前MRI影像组学特征相关。方法：研究人员在先前发表的、具有结局特征的NFPA甲基化队列中进
目的：DNA甲基化分析可识别非功能性垂体腺瘤（NFPAs）的临床相关亚组，但需要肿瘤组织，术前无法获得。研究人员调查了已报道的与结局相关的甲基化定义的NFPA表型是否与术前MRI影像组学特征相关。方法：研究人员在先前发表的、具有结局特征的NFPA甲基化队列中进行了一项单中心回顾性影像基因组学分析。纳入74例术前钆增强T1加权MRI患者。使用微调后的U-Net自动分割肿瘤。主要分析使用预设的L1惩罚逻辑回归模型，结合泄漏控制的重复分层交叉验证、0.632+自举乐观校正和1000次洗牌全流程置换检验，测试与结局相关的低风险（k1/k2）和高风险（k3/k4/k5）甲基化分层之间的二元区分。结果：7个影像组学特征具有假发现率显著性，4个通过Bonferroni校正，主要为LoG滤波的一阶强度特征。预设模型区分高风险与低风险肿瘤的平衡准确率为0.69（95% CI，0.58–0.80），AUC为0.73（0.61–0.84），0.632+ AUC为0.71，置换p=0.001。SF1限制分析仍显著（平衡准确率0.73，AUC 0.70，p=0.008），而k3聚焦分析不显著。临床性别-谱系模型分类处于随机水平。结论：术前MRI影像组学在组水平上与先前在同一来源队列中与术后再生长的复合甲基化定义风险标签相关。该研究以临床结局为锚定，但分类器未使用个体再生长或无进展生存期作为终点，不应被解释为独立验证的预后模型。将k3、k4和k5合并并不能建立共享的侵袭性影像表型。临床实施前需要外部结局关联验证。
影像组学揭示甲基化定义的风险分层：非功能性垂体腺瘤的术前影像-分子关联
非功能性垂体腺瘤（NFPAs）约占所有垂体腺瘤的三分之一，手术切除是症状性或进展性肿瘤的主要治疗手段。尽管手术技术不断进步，术后肿瘤再生长仍是长期管理的核心难题。传统风险分层依赖肿瘤大小、侵袭状态、残余肿瘤、免疫组化谱系及整合性临床病理分级系统，但这些指标难以完全反映驱动长期再生长风险的生物学异质性，尤其在组织学相似的亚型之间。全基因组DNA甲基化分析可超越常规组织病理学，识别具有生物学意义的肿瘤类别。先前M?ller等人发表的甲基化队列研究定义了五个NFPA亚组（k1–k5），其中k3–k5较k1/k2表现出更高的术后再生长风险，k3在SF1谱系肿瘤中呈现延迟性术后体积扩张。然而，甲基化分析需要肿瘤组织，无法在术前获得。因此，研究人员提出假设：已报道的与结局相关的甲基化风险分层可能在术前钆增强T1加权MRI上具有对应的影像组学表型。本研究旨在通过严格的泄漏控制机器学习框架，检验预设的高风险（k3–k5）与低风险（k1–k2）分层是否可由影像组学特征区分，该研究发表于《Pituitary》。
研究人员从M?ller等人数年积累的117例NFPA甲基化队列中筛选出74例具有合格术前全脑钆增强T1加权MRI的患者作为影像组学子集。所有甲基化亚组标签直接取自原始研究，未进行新的甲基化检测。该子集并非独立验证队列，而是与结局特征明确的来源队列嵌套。研究使用基于二维U-Net架构的微调分割模型自动生成肿瘤掩膜，并排除了分割模型微调阶段涉及的7例重叠患者以防止掩膜质量泄漏。在影像组学分析中，研究人员从每个肿瘤提取386个特征，预处理包括各向同性1mm重采样、前景强度z-score归一化及固定bin数离散化。模型采用预设的L1惩罚逻辑回归，通过重复分层五折交叉验证（3次重复）、库内特征标准化和相关性聚类、0.632+自举乐观校正以及1000次标签洗牌的全流程置换检验评估统计显著性。此外，还进行了SF1限制分析（排除k4）和k3聚焦探索性分析，以及五类甲基化亚组分类尝试。
在队列概况方面，最终74例患者中k1为12例、k2为22例、k3为18例、k4为12例、k5为10例；低风险组（k1+k2）34例，高风险组（k3+k4+k5）40例。纳入与排除患者的甲基化亚组分布和风险分层分布均无显著差异，提示影像学合格标准未引入明显选择偏倚。在自动分割性能方面，基于20例手动标注的内部留出交叉验证显示中位Dice相似系数（DSC）为0.867，平均DSC为0.808；所有74例自动掩膜均通过技术质量控制，无空掩膜或极小掩膜。在特征提取与降维方面，经Spearman相关性聚类，四种二元模型分别保留164或165个代表性特征。主要二元高风险与低风险分类分析显示，7个特征达到假发现率（FDR）显著性，其中4个通过更严格的Bonferroni校正，均为LoG滤波的一阶强度特征；预设模型区分高风险与低风险肿瘤的平衡准确率为0.69（95% CI 0.58–0.80），AUC为0.73（95% CI 0.61–0.84），0.632+校正AUC为0.71，置换p=0.001。仅以性别和免疫组化谱系建立的临床基线模型AUC为0.52，处于随机水平。MRI采集敏感性分析中，排除3例少数协议扫描后，主协议亚组（n=71）的平衡准确率为0.67，AUC为0.68，置换p=0.003，信号虽略有衰减但仍方向一致。探索性五类k1–k5分析中，CatBoost分类器达到平衡准确率0.355、宏F1为0.407、一对其余AUC为0.642，置换p=0.002，但该分析未在锁定二元框架下运行，应谨慎解读。SF1限制分析中，排除以TPIT/PIT1为主的k4后，比较SF1低风险（k1/k2）与SF1高风险（k3/k5），预设模型平衡准确率为0.73，AUC为0.70，置换p=0.008，0.632+校正AUC为0.62；临床性别-谱系模型在SF1内AUC为0.35，进一步支持影像组学信号并非单纯谱系替代指标。k3聚焦探索性分析中，无论是k3与所有其他亚组比较还是k3与低风险比较，均未达到显著置换检验水平，也无特征通过FDR校正。
在讨论部分，研究人员指出，本研究在组水平上证实了甲基化定义的风险分层与术前MRI影像组学表型存在关联，且最强信号出现在复合高风险与低风险的区分上，并在SF1谱系内持续存在。但k3特异性分离未获成功，提示常规对比增强T1加权MRI可能更容易捕获较宽泛的分子风险生物学，而非单个亚组的颗粒度。该结果与垂体腺瘤分类向生物学精细化发展的趋势一致，也支持影像组学作为分子分类的影像级关联工具，而非替代方案。由于模型直接分类的是继承自同一来源队列的结局相关分子标签，而不是个体术后再生长或无进展生存期数据，因此该研究是临床结局锚定的，但并非独立预后验证。将k3、k4和k5合并为高风险类并不意味着三者共享同一影像表型，SF1限制分析虽降低了k4驱动的担忧，但仍不能确立k3与k5的共同影像生物学。此外，研究存在若干重要局限：单中心、样本量有限尤其是单个亚组；缺乏独立外部验证队列；未进行组织学相关特征（如Ki-67、血管密度、囊变或出血）的对照；MRI采集协议存在场强和序列差异，虽经敏感性分析支持主要结果，但仍可能残余采集混杂；自动分割的解剖学准确性未在74例队列中逐例人工确认。未来研究应优先在多中心、采集方案前瞻性协调的队列中开展，并探索多参数MRI（如T2加权、弥散加权、灌注加权）是否比单一T1加权基线提供更多亚组特异性信息，同时结合纵向临床结局进行外部验证。
研究结论翻译如下：综上所述，在NFPAs中，与结局相关的甲基化定义风险标签在组水平上与术前MRI影像组学表型相关。最强信号见于复合高风险与低风险的区分，并在排除以TPIT/PIT1为主的k4亚组后仍在SF1谱系肿瘤中持续存在。由于高风险类汇集了分子上不同的k3、k4和k5肿瘤，且未能实现k3特异性区分，本研究并未确立高风险亚组共有的影像组学侵袭性特征。该风险分组继承自同一来源队列的术后结局关联，因此研究以临床结局为锚定；然而，影像组学模型分类的是分子分组，并未直接建模个体术后结局。这些发现提供了概念验证证据，表明标准术前MRI可能包含与结局相关甲基化表型的非侵入性影像组学相关性。在术前预后评估应用前，需要独立的、与结局关联的外部验证。
