《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Regulatory mechanisms and interactions of mitophagy and ketone body metabolism in cardiac metabolism
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心脏功能依赖于严格调控的能量代谢，线粒体是细胞能量产生的关键场所。线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性自噬形式，用于维持线粒体质量，其在心肌细胞代谢中的作用日益受到关注。在特定的生理和病理条件下，心肌增加利用酮体作为能量底物，且酮体代谢与线粒体功能密切
心脏功能依赖于严格调控的能量代谢，线粒体是细胞能量产生的关键场所。线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性自噬形式，用于维持线粒体质量，其在心肌细胞代谢中的作用日益受到关注。在特定的生理和病理条件下，心肌增加利用酮体作为能量底物，且酮体代谢与线粒体功能密切相关。然而，线粒体自噬与酮体代谢之间的关系尚未完全阐明，尤其是在心血管疾病中。本综述总结了它们在心肌中的作用和调控机制，并评估了潜在双向关系的证据。线粒体自噬可能维持酮体氧化所需的线粒体能力，而酮体代谢及β-羟基丁酸（β-OHB）介导的信号可能调控线粒体自噬和线粒体应激抵抗力。通过整合这些相互作用在心血管疾病表型中的表现，本综述强调了其潜在的治疗相关性，并确定了基于机制的干预和临床转化的优先方向。
1 引言
本文探讨线粒体自噬与酮体代谢在心脏中的潜在双向关系。心脏依赖线粒体氧化代谢和底物灵活性以满足持续能量需求。正常情况下，脂肪酸（FA）和葡萄糖是主要能量来源；在禁食、心力衰竭、缺血等应激状态下，心肌酮体可用性和利用增加。酮体既可作氧化底物，也能通过信号效应影响氧化还原、炎症和线粒体功能。线粒体自噬选择性清除受损线粒体，有助于维持呼吸链活性、三羧酸（TCA）循环功能及代谢适应性。现有证据对酮体调控线粒体自噬的支持强于反向，但反向的直接证据仍有限。本综述整合两个方向，区分相对明确的机制与推测性联系，并比较不同心血管疾病表型中的特征。
2 心脏能量代谢概述
心脏具有高氧化代谢能力和显著的底物灵活性，可利用FA、葡萄糖、酮体和氨基酸等。FA氧化（FAO）提供大部分能量，循环游离脂肪酸经脂肪酸转位酶/分化簇36（FAT/CD36）摄取，转化为脂酰辅酶A，长链脂肪酸需肉碱棕榈酰转移酶系统进入线粒体，经β氧化生成乙酰辅酶A、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH
2）。葡萄糖经胰岛素依赖性葡萄糖转运体4（GLUT4）和非胰岛素依赖性葡萄糖转运体1（GLUT1）摄取，糖酵解产生丙酮酸，经线粒体丙酮酸载体（MPC）进入线粒体，由丙酮酸脱氢酶（PDH）转化为乙酰辅酶A。乳酸经乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸后氧化。酮体通过单羧酸转运体1（MCT1）进入心肌，经β-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）、琥珀酰辅酶A:3-氧酸辅酶A转移酶（SCOT）和乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）代谢为乙酰辅酶A。支链氨基酸（BCAA）经转氨和脱羧进入TCA循环。健康心脏代谢灵活，但病理条件下不同疾病呈现不同底物利用模式。
3 线粒体对心脏能量代谢的调控
线粒体是心肌细胞ATP的主要产生场所，整合FA、葡萄糖、乳酸、酮体和氨基酸的代谢。这些底物最终转化为乙酰辅酶A或TCA循环中间体，产生还原当量驱动氧化磷酸化。线粒体还调控氧化还原平衡、钙稳态、活性氧（ROS）生成和代谢信号。线粒体功能受损时，氧化磷酸化下降，ROS积累，限制心脏代谢灵活性。酮体氧化依赖完整的线粒体酶、TCA循环和呼吸链，因此线粒体损伤会降低酮体转化为ATP的效率。心肌细胞通过线粒体分裂融合、生物发生和线粒体自噬等质量控制过程维持线粒体网络健康。线粒体自噬可选择性清除受损线粒体，但不足或过度均会破坏能量平衡。
4 线粒体自噬
线粒体自噬是选择性自噬的一种，对维持线粒体质量和能量代谢至关重要。其机制包括PTEN诱导激酶1（PINK1）-帕金RBR E3泛素蛋白连接酶（PRKN）介导的泛素依赖途径和受体介导途径。PINK1-PRKN途径中，受损线粒体上PINK1积累并招募PRKN，泛素化线粒体外膜蛋白，由自噬受体（如OPTN、NDP52、TAX1BP1）识别并启动自噬体形成。受体介导途径包括FUN14结构域包含1（FUNDC1）与微管相关蛋白1轻链3（LC3）结合等。在心肌细胞中，线粒体自噬失调与多种心脏病相关：心力衰竭中AMPK亚型转换损害线粒体自噬；PINK1缺失导致线粒体异常累积；心肌梗死中irisun通过OPA1增强线粒体自噬。缺血再灌注中适度线粒体自噬保护心肌，但过度清除或溶酶体功能障碍可加重能量衰竭。衰老时自噬体形成和溶酶体功能下降。线粒体自噬标志物增加不一定代表通量增强，需评估完整过程（识别、吞噬、降解），治疗应恢复平衡而非盲目激活。
5 酮体代谢
酮体主要在肝脏线粒体合成，主要成分为乙酰乙酸（ACAC）、β-OHB和丙酮（AC）。肝酮体生成与FAO和乙酰辅酶A可用性密切相关，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（HMGCS2）是关键限速酶。心肌利用循环β-OHB和ACAC，经MCT1转运进入线粒体，由BDH1、SCOT和ACAT1氧化为乙酰辅酶A。生理条件下酮体对心肌ATP贡献有限，但在空腹、长时间运动等状态下增加。酮体既作氧化底物，也通过信号效应调节氧化应激、炎症和基因表达；β-OHB可能通过羟羧酸受体2（HCAR2）发挥作用。酮体作用取决于循环可用性、心肌转运和酮解能力、线粒体功能及疾病表型。
6 心脏代谢中线粒体自噬与酮体代谢的相互作用
6.1 双向相互作用
线粒体自噬和酮体代谢均与线粒体功能相关，可能存在双向调控。目前证据强度不均：β-OHB和酮体干预影响线粒体自噬的证据较多，而线粒体自噬直接调控心肌酮体氧化的证据有限。这可能是研究重点差异所致。图2提出概念模型，区分相对支持的路径与间接或推测性联系。
6.1.1 线粒体自噬对酮体代谢的调控
酮体氧化需要功能完整的线粒体群体。线粒体自噬通过清除功能障碍线粒体，可能维持酮体代谢所需的氧化能力。Gong等发现PINK1-MFN2-PRKN介导的线粒体自噬对围产期线粒体成熟和FA及酮体代谢通路的出生后诱导至关重要，但未直接测量心肌酮体氧化。衰竭心肌细胞中MFN2和DRP1表达降低，PRKN招募受损，可能限制对酮体供应的反应。肝脏研究中BNIP3依赖性线粒体自噬调节FAO和代谢分区，可能影响酮体生成，但未在心脏中直接证实。总体上，证据支持线粒体自噬维持酮体利用所需的线粒体质量，但尚未证明线粒体自噬通量直接增强心肌酮体氧化。
6.1.2 酮体代谢对线粒体自噬的调控
更多研究探讨β-OHB对线粒体自噬的影响。在兔心肌细胞中，β-OHB增加PRKN向线粒体招募，促进PRKN阳性线粒体与LC3阳性自噬体结合，但衰竭细胞中此反应受损，恢复MFN2可改善。db/db糖尿病心肌病小鼠中，酮酯补充恢复BDH1和SCOT表达，改善线粒体呼吸，增加MFN2表达并促进PRKN转位和PRKN-LC3关联，但未证明β-OHB氧化是否为必需。β-OHB在缺血再灌注中通过增强自噬保护心肌，但主要评估一般自噬。在软骨细胞中，β-OHB经HCAR2-AMPK通路激活PINK1-PRKN途径；在神经元中，β-OHB调控SIRT2依赖性FOXO1、FOXO3a和PGC-1α信号，促进线粒体更新。这些发现提示β-OHB可激活线粒体质量控制，但心肌中的直接证据仍为临床前，尚无人体验证。
6.2 心脏病中的代谢表型：酮体和线粒体自噬
6.2.1 HFrEF和HFpEF
HFrEF中，心肌线粒体氧化能力显著下降，FAO降低，酮体摄取和氧化增加通常视为代偿性适应。线粒体自噬在早期可能被短暂激活，后期通量不足导致受损线粒体累积。HFpEF具有异质性：心脏代谢性HFpEF与肥胖、胰岛素抵抗相关，NAD
+缺乏、线粒体自噬反应减弱，酮体利用不一致；非心脏代谢性HFpEF中证据稀疏，任何联系仍属概念性。
6.2.2 缺血性心脏病
缺血时氧化磷酸化受抑，酮体氧化受限，β-OHB可能累积。再灌注时ROS爆发，线粒体自噬可清除受损线粒体。实验性β-OHB给药在再灌注开始时减少梗死面积、改善线粒体功能和自噬通量，但尚未证明其通过选择性线粒体自噬发挥保护作用。
6.2.3 高血压和肥厚型心肌病
高血压心脏病早期糖酵解增加，后期FAO和酮体利用可能随线粒体功能障碍而下降。线粒体自噬在早期适度和后期受损。肥厚型心肌病（HCM）与肌节突变致能量缺陷，FAO减少，酮体作用未明。线粒体自噬的影响依赖背景。
6.2.4 年龄相关心肌退化
衰老心肌代谢灵活性下降，酮体利用可能因酮解酶活性降低和线粒体功能障碍而受限。β-OHB可能通过抑制组蛋白去乙酰化酶等信号影响衰老。线粒体自噬多个环节受损，导致受损线粒体累积，但直接联系未明确。
6.2.5 房颤相关代谢重塑
房颤心房肌氧化磷酸化降低，糖酵解依赖增加。持续性房颤心房组织中β-OHB升高，但因果未明。线粒体自噬减少导致异常线粒体累积，β-OHB与线粒体自噬的关系未知。
7 线粒体自噬和酮体代谢的临床转化
7.1 生物标志物
循环酮体（β-OHB、ACAC）和呼出丙酮可反映全身酮体代谢和疾病严重程度，但受营养、炎症等因素影响。组织或外周全血中的线粒体自噬标志物（如PINK1、PRKN、FUNDC1、LC3、p62）需结合通量评估，且活检受限。整合多个层面可能比单一指标更有效。
7.2 心血管治疗的影响
外源性酮体补充在HFrEF和HFpEF中改善血流动力学，但未测量心肌线粒体自噬。钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂可轻至中度升高循环酮体，实验研究表明其激活FUNDC1或PINK1-PRKN介导的线粒体自噬，并可能增加心肌酮体氧化，但人类直接证据缺失。沙库巴曲/缬沙坦和他汀可能影响线粒体自噬，但证据初步。直接靶向线粒体自噬的PR-364和尿石素A在临床前有前景，但临床转化有限。运动可激活PINK1-PRKN途径。生酮饮食效应复杂，可能因疾病而异。治疗目标不应总是最大化线粒体自噬，需考虑疾病阶段和基线状态。
7.3 当前局限性
实验模型与人类疾病之间存在鸿沟，人类试验多关注血流动力学而非线粒体自噬通量；因果关系不确定；体内定量线粒体自噬的技术缺乏；治疗效应高度依赖背景。未来需在相同体系中同时测量酮体氧化和线粒体自噬，区分β-OHB氧化和信号作用，并推进整合性的机制分层研究。
8 结论
线粒体自噬和酮体代谢通过线粒体功能相互关联。证据支持酮体介导的线粒体自噬调控强于反向，但差异可能反映研究侧重。未来需在同一模型中明确线粒体自噬是否直接影响心肌酮体氧化和ATP产生，区分疾病表型和阶段，并区分β-OHB的代谢与信号效应。临床试验应结合常规终点与通路参与指标，以确定靶向该相互作用是否带来临床获益。
