药代动力学、质量平衡和代谢：[14C]SPH3127（sitokiren），一种新型直接肾素抑制剂在人体中的研究

《Frontiers in Pharmacology》：Pharmacokinetics, mass balance, and metabolism of [14C]SPH3127 (sitokiren), a novel direct renin inhibitor in humans

　　

引言：SPH3127（Sitokiren）是一种用于治疗高血压的新型直接肾素抑制剂，目前在中国已获批上市。本研究的主要目的是在健康中国男性受试者给药后，确定[¹⁴C]SPH3127在人体的药代动力学、质量平衡和生物转化。方法：通过同位素标记技术，在6名健康中国男性受试者单次口服100 mg（100 μCi）[¹⁴C]SPH3127后，表征SPH3127的吸收、代谢和排泄。结果：SPH3127被快速吸收，原药和人体血浆中总放射性的中位T_max值分别为0.417小时和0.75小时。SPH3127相关物质的算术平均血浆半衰期（t_1/2）约为4.83小时。给药后192小时，平均累积排泄放射性为给药量的101.66%，其中尿液中为44.35%，粪便中为57.31%，表明尿液和粪便排泄相当，并作为主要消除途径。代谢物谱分析显示，在血浆以及粪便和尿液中均检测到原药。在血浆、尿液和粪便中分析并鉴定了12种主要代谢物。主要代谢途径涉及氧化、脱氢、水解、葡萄糖醛酸化和硫酸化。SPH3127被发现是安全的，未报告严重不良事件。结论：SPH3127在本研究中显示出良好的药代动力学特征和安全性。SPH3127在人体内被快速吸收并广泛代谢。SPH3127及其代谢物的主要排泄途径是通过尿液和粪便。临床试验注册：http://www.chinadrugtrials.org.cn/，标识号CTR20222187。

SPH3127在人体内的药代动力学、质量平衡与代谢研究解读

高血压是常见慢性疾病，也是心血管疾病和死亡的主要诱因之一。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过调节血管收缩和体内钠水潴留调控血压，其过度激活是高血压的重要机制。目前临床主要RAAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和直接肾素抑制剂。但ACEIs和ARBs均不能完全阻断RAAS，长期使用ACEIs可出现血管紧张素（Ang）2逃逸，ARBs长期使用则可发生醛固酮突破。直接肾素抑制剂作用于RAAS的限速步骤，理论上具有更优的降压效果。第一个直接肾素抑制剂阿利吉仑已获FDA批准，但存在高钾血症等严重不良反应。SPH3127（sitokiren）是由上海医药集团研发的新型口服非肽类直接肾素抑制剂，已在中国获批上市（2025年12月9日）。体外研究表明，SPH3127对重组人肾素和人血清肾素的抑制活性高于阿利吉仑，且对HIV-1蛋白酶、胃蛋白酶、组织蛋白酶D/E等天冬氨酸蛋白酶无抑制作用，特异性更强；同时其生物利用度高于阿利吉仑。为明确SPH3127的代谢特征、消除途径和安全性，并为可能的药物相互作用及后续临床研究提供依据，研究人员开展了人体放射性标记质量平衡研究。该论文发表于《Frontiers in Pharmacology》。

本项研究为开放标签、单中心、单剂量试验，在苏州大学附属第一医院（中国苏州）开展，纳入6名健康中国男性受试者（年龄20–30岁，体质指数19.6–24.5 kg/m2）。受试者单次口服100 mg（100 μCi）[¹⁴C]SPH3127混悬液。采用液体闪烁计数（LSC）法测定全血、血浆、尿液和粪便中的总放射性；采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）结合质量亏损过滤和背景扣除技术进行代谢物鉴定；采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量血浆中SPH3127及其代谢物M7-4和M8-7。血浆样本按AUC（药时曲线下面积）合并原理混合，尿液和粪便样本按放射性累积回收比例合并。使用Phoenix WinNonlin软件非房室模型计算药代动力学参数。

### 3.1 安全性评估
通过监测不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、实验室检查、生命体征、12导联心电图和体格检查进行安全性评价。6名受试者中3名（50.0%）共报告6次不良事件，包括血尿酸升高（3例）、丙氨酸氨基转移酶升高（1例）、血清甘油三酯升高（1例，均为1级或2级），以及3级血管迷走神经反应（1例）。所有不良事件在研究结束时均无需医疗干预而恢复，无严重不良事件发生，无受试者因不良事件退出。

### 3.2 药代动力学
通过LC-MS/MS定量和总放射性测定获得药代动力学参数。SPH3127原药的中位T_max为0.417小时，算术平均C_max为691 ng/mL，AUC_0-∞为1790 ng/mL·h，算术平均t_1/2为3.31小时。血浆总放射性中位T_max为0.75小时，C_max为2240 ng eq./mL，AUC_0-∞为10300 ng eq./mL·h，t_1/2为4.83小时。代谢物M7-4的C_max为526 ng/mL，AUC_0-∞为2220 ng/mL·h，t_1/2为3.21小时；M8-7的C_max为219 ng/mL，AUC_0-∞为765 ng/mL·h，t_1/2为2.94小时。全血/血浆AUC比值为0.94，表明药物在血浆和血液细胞成分之间近似等分布。

### 3.3 质量平衡
通过粪便和尿液累积放射性排泄测定，给药后192小时内平均总放射性回收率为101.66%（范围94.34%–105.24%），其中粪便排泄占57.31%，尿液排泄占44.35%。尿液和粪便排泄相当，共同构成SPH3127相关物质的主要消除途径。

### 3.4 SPH3127及两个潜在代谢物参考标准的高分辨质谱分析
研究人员对SPH3127、M7-4和M8-7参考标准进行HR-MS分析，确定了其精确质量数和质谱碎裂模式。SPH3127（C₂₂H₃₂N₆O₄）的[M+H]⁺为m/z 445.2558，基峰离子m/z 275.1503由N-C键断裂产生；M7-4（C₂₂H₃₀N₆O₅）和M8-7（C₂₂H₃₂