亚油酰胆碱离子液体改性海藻酸/透明质酸/羧甲基纤维素生物纳米复合材料用于多西环素盐酸盐的 pH 响应性递送

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Choline Linoleate Ionic Liquid-Modified Alginate/Hyaluronate/Carboxymethyl Cellulose Bio-Nanocomposite for pH-Responsive Delivery of Doxycycline Hyclate

摘要

人们对开发一种完美的药物递送系统表现出极大兴趣，该系统效率足够高，能够在酸性介质中容纳足量的药物，并以可控且高效的方式在碱性介质中释放。在此背景下，本研究旨在通过生物相容性海藻酸钠、透明质酸钠和羧甲基纤维素的聚合物共混，使用油酸胆碱离子液体和氧化铁纳米颗粒合成不同的复合水凝胶、离子凝胶和生物纳米复合材料。制备的材料通过 FTIR、SEM、BET、XRD 和 TGA 表征了其化学相互作用、形态和热分析。在各种 pH 缓冲溶液中测试了溶胀行为、多西环素盐酸盐封装以及对 pH 响应的释放。溶液 pH 值的增加表明，与水凝胶和离子凝胶相比，生物纳米复合材料表现出较高的吸水行为。此外，观察到高 pH 值在封装药物方面最有效，并使用 FTIR 光谱分析药物负载。药物的控制释放以及随着 pH 值增加而增加的累积释放百分比使得生物纳米复合材料适用于口服药物给药。因此，结果表明，生物纳米复合材料可作为潜在的药物载体，以非 Fickian 扩散机制在碱性 pH 值下释放药物。

引言

药物化学的历史可以追溯到几年前，当时人类开始使用自然界中存在的生物活性物质。尽管现代医学领域发生了巨大的革命，但很难防止由几种传染病引起的死亡。抗生素是所有活性药物成分（APIs）/药物中最常用的，并已导致全球三分之一的死亡。¹ 抗生素是化学治疗剂，通过抑制病原菌的生长来治疗不同的细菌性疾病。它们根据其活性谱被分类为广谱抗生素或窄谱抗生素。大多数传统药物给药途径是：肠内、肠外和局部。² 口服药物递送被认为是在临床上最受青睐的药物给药方法，因为使用方便、无痛、患者依从性增加且生产成本低。它提供了一种非侵入性的药物递送程序到胃肠道，用于治疗局部疾病。³ 此外，口服给药的药物可以有各种剂型，包括像片剂、胶囊这样的固体形式和像糖浆、混悬剂这样的液体形式。它约占 FDA 批准的药物产品的 62%。⁴ 尽管口服途径方便，但由于低生物利用度，几个因素限制了一些药物的口服给药使用。这些因素包括药物溶解度和粘膜渗透性低，由于 pH 值变化和酶活性导致在胃肠道中的稳定性降低，首过代谢，以及由于药物快速释放对正常细胞的毒性。(5), (6) 这种传统药物递送模式相关的问题是患者使用高剂量、重复给药和毒性。高剂量和频繁使用抗生素有负面副作用。

因此，先进药物递送系统（DDSs）因其将药物控制递送到靶器官和细胞而受到极大关注。这是一种将药物提供给身体特定部位并将药物剂量放大到该特定位置的方法。这些靶向系统增强了药物的治疗效果，而没有对正常细胞造成不良影响。因此，靶向药物递送将基于药物、靶向部位和药物载体。药物可以物理或化学附着在载体上，作用部位随所解决疾病的原因而变化。⁷ 最重要的是 DDS（载体），因为它决定了药物的药效学和药代动力学特征。为了追求这一点，开发水凝胶作为药物载体由于其独特性能至关重要。

水凝胶是三维吸水保水框架，由亲水聚合物通过分子间和分子内相互作用交联而成。它们具有使其具有渗透性和灵活性的孔。由于孔的存在，它们表现出溶胀特性，但保持其 3D 结构。水凝胶的聚合物网络在不溶解的情况下捕获大量水分，并保护药物分子免受环境降解。⁸ 它们可以根据各种基础进行分类，但最重要的包括来源和电荷。(9), (10) 根据来源，它们被分类为天然、合成和混合；根据电荷，被分类为阴离子、阳离子和中性。(11), (12) 由合成聚合物制成的水凝胶，提供了对其性能的精确控制，并可以设计以满足特定的性能要求。然而，非生物相容性和非生物可降解性限制了其在药物递送领域的使用。另一方面，由天然聚合物制成的水凝胶由于具有生物相容性、生物可降解性和成本效益，是生物医学应用的有前景的候选者。(13), (14) 使用天然聚合物制备的水凝胶机械强度低成为其应用中的显著限制。¹⁵ 水凝胶与无机颗粒交联或将其与合成聚合物混合可用于增强性能。¹⁶ 尽管如此，将离子液体添加到构成离子凝胶的水凝胶中，因增强载体的生物相容性和药物的药效学特征而受到极大关注。¹⁷

离子液体（ILs）是一种由大型有机阳离子和电荷离域有机/无机阴离子组成的盐类。它们具有在低于 100 °C 的温度下以液体状态存在的独特特性。¹⁸ 它们可能是疏水的、亲水的、酸性的或碱性的。它们的设计/定制特性使它们优于其他传统溶剂。¹⁹ 离子液体具有几个独特特性，如低毒性、低蒸气压、不可挥发性、不可燃性和大的分解温度范围。(20), (21) 它们还具有包括离子电导率、宽电化学稳定窗口、热稳定性、化学稳定性和可回收性在内的显著特性。(22), (23) 此外，ILs 是高度通用的溶剂，与广泛的有机、无机和有机金属化合物反应，但反应性低。²⁴ 它们因在药物递送中的各种应用而在制药行业引起关注，因为它们可以作为增溶剂、渗透增强剂和 API-离子液体。离子液体对疏水性或亲水性药物具有高溶剂化能力，从而增强其生物利用度并辅助作用方式。这些 ILs 的作用有助于增强在水中溶解性差的药物的药代动力学谱。(25), (26), (27) 此外，ILs 可以防止酶降解并增强药物稳定性（半衰期）。除了作为药物载体外，ILs 本身具有抗菌、防腐、抗真菌和抗癌特性。²⁸ 生物源离子液体的生物相容性和生物可降解性在确定其在药物递送中的潜力方面非常显著。(29), (30) 尽管如此，基于 ILs 的材料已被用于多种结构形式，包括胶束、囊泡、蠕虫状纤维等。凝胶特别有趣，因为它们具有先进特性，包括刺激（pH、温度）响应性、溶胀行为和自愈合特性。这些多功能特性使得离子凝胶在药物递送中极具前景。³¹

在这项工作中，使用 pH 响应性生物聚合物和离子液体制备了新的生物相容性和 pH 敏感药物载体，用于多西环素盐酸盐的靶向释放。在不同 pH 值下评估制备材料的溶胀特性、药物负载和释放，以检查 pH 敏感性。引入氧化铁纳米颗粒，期望增加药物的负载和持续释放。合成的药物载体通过 FTIR 光谱、SEM、XRD 和 TGA 分析进行了表征。

章节摘要

材料与方法

整个研究中使用溶剂和试剂均为分析级，购自 Sigma Aldrich，未进一步纯化。有分析级氢氧化胆碱、亚油酸、羧甲基纤维素 (CMC)、海藻酸钠 (NaAlg)、透明质酸钠 (NaHy) 和缓冲液 (pH=1.2, 6.8 和 7.4)。也使用了分析纯氯化铁 (FeCl₃)、氢氧化钠 (NaOH)、乙醇和甲醇。药物和多西环素盐酸盐 (DH) 的分析质量药物也是

离子液体的表征

油酸胆碱 ([Ch][Lin]) 离子液体是通过亚油酸和氢氧化胆碱的完全电离合成而制的。离子液体的合成通过比较氢氧化胆碱、亚油酸和油酸胆碱的 FTIR 光谱的特征振动频率得到确认（图 2）。

亚甲基和甲基基团的尖锐不对称和对称 C-H 伸缩分别在 2919 和 2854 cm^-1 处观察到。此外，次甲基基团的 C-H 伸缩在 3010 cm^-1 处

结论

制备了基于 NaAlg/NaHy/CMC 的水凝胶、离子凝胶和生物纳米复合材料，以检查多西环素盐酸盐的 pH 敏感释放。FTIR 光谱验证了油酸胆碱和所有药物载体的合成。负载效率百分比确认在碱性 pH 值下负载了最大可能的药物量；MA-3 在 pH 7.4 时显示 74.6% 的负载效率，pH 6.8 时为 55.7%，pH 1.2 时仅为 1.5%。制备的材料也表现出对 pH 的溶胀依赖性

CRediT 作者贡献声明

马努尔·马努尔： 写作 – 原稿，方法论，调查。 马迪哈·巴图尔： 形式分析。 穆罕默德·阿贾兹·侯赛因： 监督。 萨迪娅·纳兹： 写作 – 回顾与编辑，验证，监督，方法论，调查，形式分析，数据整理。 马利哈·乌罗斯： 资源，项目管理，概念化

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能被认为影响了本文报告的工作。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能被认为影响了本文报告的工作。

致谢

作者感谢巴基斯坦高等教育委员会 (HEC) 和旁遮普大学对此工作的支持。

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