# 中文标题 整合肿瘤相关巨噬细胞/程序性死亡配体1轴的卵巢癌预后分层模型

《Organ Medicine》：A Prognostic Stratification Model for Ovarian Cancer Integrating the Tumor-Associated Macrophages/Programmed Death-Ligand 1 Axis

　　

# 摘要翻译

**背景**

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要通过上调程序性死亡配体1（PD-L1）驱动卵巢癌（OC）进展和免疫逃逸。TAM浸润升高与OC不良预后相关，然而TAMs与PD-L1对卵巢恶性肿瘤的联合预后分层价值仍缺乏充分表征。本研究旨在描绘TAM浸润和PD-L1表达谱，并构建整合这两种免疫生物标志物的风险分层模型，用于OC精准预后评估。

**方法**

本研究纳入包含124例OC卵巢组织标本的组织微阵列队列，该队列具有完整的临床病理学和长期随访数据。CD204组织化学评分（H-score）量化TAM浸润程度，联合阳性评分（CPS）评估PD-L1表达水平。研究人员分析了二者的相互关联及其与临床参数的联系，随后根据CD204 H-score中位数截断值和PD-L1阴性或阳性状态将患者分为四个亚组。

**结果**

CD204 H-score与PD-L1 CPS呈中度正相关（rs = 0.42，p < 0.001）。TAM浸润独立预测晚期病理分级（p = 0.03）；CD204 H-score和PD-L1 CPS在不同病理亚型间均存在显著差异（p < 0.001 vs. p = 0.04）；PD-L1阴性组与阳性组的总生存期（OS）差异显著（p = 0.01）；TAM^high/PD-L1⁺组OS最短，而TAM^low/PD-L1^?组预后最佳（p = 0.03）。

**结论**

TAMs/PD-L1免疫轴与OC免疫抑制和不良预后相关。该双生物标志物分层模型可能为长期OS的风险分层提供框架，并支持个体化免疫治疗风险分层。尽管该模型未能在本队列中分层无进展生存期（PFS），但其稳健的OS预测性能凸显了转化价值，需要在更大规模肿瘤队列中进行前瞻性验证。

# 论文解读文章

## 一、研究背景与科学问题

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，在女性所有恶性肿瘤中仅占2.5%，却导致了5%的癌症相关死亡，约4/5的患者在确诊时已处于晚期。尽管近年来手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗及腹腔热灌注治疗等取得了长足进步，OC患者的5年生存率仍仅为47%。预计2026年美国将有21,010例新发病例和12,450例死亡病例，使OC成为美国癌症相关死亡的第六大原因。因此，探索新的预后生物标志物和精准分层策略对于改善OC患者管理具有重要临床意义。

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作为OC微环境的重要组成成分，通过多种途径促进OC进展。免疫抑制是TAMs调控OC细胞的重要恶性生物学行为之一。已有研究表明，TAMs通过激活EGFR-ERK信号通路及抑制lncRNA LIMT表达促进OC转移，并通过CXCL16/CXCR6轴增强WTAP介导的N6-甲基腺苷RNA甲基化促进OC细胞顺铂耐药。大网膜TAMs提示晚期OC患者预后不良。与此同时，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）/程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）轴是肿瘤免疫抑制的核心节点。PD-L1与T细胞上的PD-1结合可抑制抗肿瘤免疫应答，其过表达与化疗反应不良及预后恶化相关。TAMs来源的囊泡通过NEAT1/miR-101-3p/ZEB1/PD-L1轴促进OC免疫逃逸。然而，目前尚缺乏将TAMs与PD-L1的预后分层价值相结合用于OC的模型。基于此，本研究利用包含124例OC标本的组织微阵列，系统探讨了TAM浸润图谱及其与PD-L1表达的相关性、二者与临床病理特征的关联，以及二者单独及联合对患者生存的预后价值，旨在建立基于TAMs和PD-L1共表达的预后分层框架，为OC精准预后评估和联合治疗策略提供理论依据。

## 二、研究概述

研究人员利用购自上海芯超生物科技有限公司的组织微阵列（HOvaC151Su01），纳入124例具有完整临床病理和随访数据的OC组织标本，患者年龄范围为20至73岁，中位年龄52岁，随访时间4至109个月。研究通过免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色检测CD204和PD-L1表达，采用CD204组织化学评分（histochemical score，H-score）量化TAM浸润程度，采用联合阳性评分（combined positive score，CPS）评估PD-L1表达水平。统计分析包括Spearman秩相关分析、Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验。根据CD204 H-score中位数和PD-L1阴性/阳性状态，将患者分为四个亚组：TAM^low/PD-L1^?、TAM^low/PD-L1⁺、TAM^high/PD-L1^?和TAM^high/PD-L1⁺。研究经上海芯超生物科技有限公司伦理委员会（YB M-05-02）和中山大学附属第七医院伦理委员会（KY-202-278-01）批准，符合2013年修订版《赫尔辛基宣言》。

## 三、主要研究结果

### 3.1 研究设计与患者队列

研究共纳入124例OC患者，其中浆液性腺癌最为常见（n = 66，53.2%），其次为黏液性腺癌（n = 26，21.0%）、子宫内膜样癌（n = 16，12.9%）、透明细胞癌（n = 3，2.4%）及其他类型（包括无性细胞瘤、鳞状细胞癌、恶性布伦纳瘤和卵黄囊瘤）。

### 3.2 OC队列中TAMs浸润图谱与PD-L1表达

通过比较低和高PD-L1 CPS的OC组织CD204免疫组化染色模式发现，高PD-L1 CPS的组织中TAM浸润显著增加，CD204阳性巨噬细胞主要分布于间质 compartment 和浸润前沿。Spearman相关分析显示，CD204 H-score与PD-L1 CPS在整个队列中显著正相关（rs = 0.42，p < 0.001），表明OC微环境中TAM浸润升高与PD-L1表达增加密切相关。

### 3.3 TAMs和PD-L1与临床病理特征的关联

TAM浸润方面，高世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分级（III级 vs. I–II级）患者中TAM浸润显著升高（14.17 ± 1.62 vs. 10.36 ± 2.24，p = 0.03）。各病理亚型中，浆液性腺癌CD204+ TAM密度最高（16.53 ± 1.71），黏液性腺癌最低（6.76 ± 0.88），差异具有统计学意义（p < 0.001）。TAM浸润与肿瘤直径、T分期、淋巴结转移和远处转移无显著关联。PD-L1 CPS方面，浆液性腺癌PD-L1表达最高（6.32 ± 1.39），黏液性腺癌最低（1.20 ± 0.41）（p = 0.04）。PD-L1 CPS与WHO分级、T分期、淋巴结转移和远处转移无显著关联。

### 3.4 TAMs和PD-L1对PFS和OS的预后价值

单标志物Kaplan-Meier生存分析显示，CD204高表达组与低表达组间PFS（中位数：34.0 vs. 35.0个月，p = 0.61）和OS（两组均未达中位OS，p = 0.31）均无显著差异。PD-L1阳性组与阴性组间PFS无显著差异（36.5 vs. 30.0个月，p = 0.32），但OS差异显著：PD-L1阴性组中位OS未达到，阳性组为59.0个月（p = 0.01）。

### 3.5 联合TAMs/PD-L1分层对OC预后的预测价值

将患者分为四组后，Kaplan-Meier分析表明四组模型未能显著区分PFS（p = 0.72）。然而对于OS，联合分层模型实现了对患者结局的显著区分（p = 0.03）。TAM^high/PD-L1⁺组OS最短，TAM^low/PD-L1^?组预后最佳，两个不一致组（TAM^low/PD-L1⁺和TAM^high/PD-L1^?）呈中间生存状态。

## 四、讨论与结论

本研究系统评估了124例OC患者中CD204+ TAM浸润和PD-L1表达的预后价值。结果显示TAMs/PD-L1轴与OC免疫抑制和不良预后相关，联合TAMs/PD-L1四组分层模型可显著区分OS。CD204+ TAM浸润单独作为标志物未能显著分层PFS或OS，可能与样本量有限及TAM群体异质性有关。PD-L1显著分层OS而非PFS，提示PD-L1介导的免疫抑制可能通过免疫逃逸和治疗耐药的累积效应对长期生存产生主要影响。

该模型的临床意义体现在两方面：TAM^high/PD-L1⁺组患者OS最差，可能是联合靶向TAMs（如CSF-1R抑制剂培西达替尼）和PD-1/PD-L1检查点免疫治疗的最适候选者；TAM^low/PD-L1^?组预后最佳，可能不适合积极的免疫检查点阻断治疗，可考虑常规治疗方案以避免不必要的毒性和医疗费用。两个不一致组可能需要差异化治疗策略。

研究局限性包括：单中心回顾性分析、样本量相对有限（n = 124）；组织微阵列无法捕获TAM浸润的完整空间异质性；研究属于相关性研究，不能确立因果关系；缺乏具体治疗方案和免疫检查点抑制剂暴露数据；队列仅包含中国患者，研究结果的普适性有待验证。

**研究结论**：本研究表明TAM浸润与PD-L1表达呈正相关，两个标志物在不同病理亚型间呈现显著分布异质性。PD-L1阳性患者OS显著劣于阴性患者（中位OS：未达到 vs. 59.0个月，p = 0.01）。TAMs/PD-L1联合四组模型显著区分OS（p = 0.03），TAM^high/PD-L1⁺组预后最差，TAM^low/PD-L1^?组预后最佳。TAMs/PD-L1轴与OC免疫抑制和不良预后相关，联合评估TAMs和PD-L1可为长期OS风险分层提供框架，有助于免疫治疗患者筛选，但需更大规模队列的前瞻性验证以确认该模型的转化价值。