《RSC Pharmaceutics》：3D-printed hydrogel-forming microneedles for intradermal donepezil delivery in Alzheimer's diseaseOpen Access
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水凝胶微针（HMNs）是一种新兴的微针平台，在透皮药物递送应用中显示出显著潜力。然而，传统的微模塑技术存在固有局限，限制了其更广泛应用。HMNs由亲水性交联聚合物网络组成，在插入皮肤后吸收组织间液，从而诱导溶胀并实现药物释放。增材制造是HMN制备的一种有前景策
水凝胶微针（HMNs）是一种新兴的微针平台，在透皮药物递送应用中显示出显著潜力。然而，传统的微模塑技术存在固有局限，限制了其更广泛应用。HMNs由亲水性交联聚合物网络组成，在插入皮肤后吸收组织间液，从而诱导溶胀并实现药物释放。增材制造是HMN制备的一种有前景策略，可对几何形状和材料组成进行精确控制。光反应性大分子单体能够在形成聚合物网络结构的同时改善难水溶性药物的溶解性，从而促进亲脂性化合物的掺入。本研究使用聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）作为大分子单体配制光反应性树脂。加入聚乙二醇300（PEG 300）和尤特奇L100（Eudragit L100，EUL100）以调节机械性能和流变学，同时使用二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦（DPPO）作为光引发剂。将亲脂性药物多奈哌齐（DN，log P 4.3）掺入树脂中，并利用数字光处理（DLP）制备HMN阵列。通过光学显微镜和扫描电子显微镜（SEM）评估HMN形态，表明所制备树脂具有良好的可打印性。力学测试显示其具有足够机械强度以承受高达200 N压缩力，从而实现有效皮肤穿透。HMNs表现出快速溶胀，20分钟内达到50%吸水率，24小时后重量增加3倍。体外药物释放研究表明HMNs具有控释行为，7小时内释放80% DN，24小时后完全释放；同时利用大鼠皮肤评估了活性药物成分（API）的渗透性，表明所制制剂可促进API转运。对成纤维细胞进行的生物相容性评估确认了所制制剂用于体表应用的安全性，细胞活力超过75%，细胞形态和膜完整性得以保持，且不存在半胱天冬酶-3/-7介导的凋亡。
研究背景与立题依据
近年来，水凝胶因高生物相容性和刺激响应性被广泛用于伤口敷料、组织工程及控释系统。水凝胶微针（HMNs）结合微针技术与水凝胶材料，插入皮肤后吸收组织间液（ISF）形成连续水凝胶通道，药物释放由交联网络调控而非皮肤渗透性主导，且具有高载药量、无锐器残留等优势。然而传统HMN依赖多步微模塑，需主模板与复制模，批次差异大、成本高。增材制造尤其是数字光处理（DLP）可实现一步无模制备并精确控制几何结构，但3D打印HMN研究仍少。多奈哌齐（DN）是乙酰胆碱酯酶抑制剂，口服易致胃肠副作用，皮内递送可规避首过效应与胃肠反应。已有研究将DN载入微针但多涉多步工艺，因此亟需单步可扩展的3D打印HMN平台。该论文发表于《RSC Pharmaceutics》，研究人员提出采用PEGDMA/PEG300/EUL100光固化树脂体系，DLP一步打印载DN的HMNs，系统表征其理化、力学、溶胀、释放、透皮及生物相容性。
主要关键技术方法
研究人员选用DLP打印机（PartPro x100）以15°构建角打印圆锥微针阵列，树脂B（PEG300 41%、PEGDMA 41%、EUL100 18%，外加0.5% DPPO与0.33% DN）经磁搅与避光配制，打印后异丙醇洗脱未固化树脂并紫外后固化。表征方面联合微分扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）与拉曼光谱确证DN无定形分散；光学显微镜与SEM测形貌（长1.09±0.15 mm，尖径35±0.62 μm）；Testometric机测压缩（至200 N）与Parafilm层插入；纳米压痕测模量。体外释放于PBS（pH 7.4，37℃）仅浸针体，拟合一级动力学。离体渗透用大鼠皮肤Franz池，24 h对比DN水溶液对照，组织匀浆测滞留量，H&E染色评通道深度。生物相容性以NIH-3T3成纤维细胞为样本，行MTT、活死染色、膜/核染色及半胱天冬酶-3/-7活性检测。
研究结果
fabrication of HMNs：通过树脂筛选确定Resin B黏度与固化速度最优，15°打印角获尖径约35 μm阵列，证实DLP一步无模可制备适形HMN。
physiochemical characterization：DSC中DN熔融峰（123℃）消失，TGA显示200℃以下稳定，FTIR中C=C（1637 cm?1）峰消失证双键转化，XRD无DN晶体峰，表明DN以分子分散/无定形态固定于交联网络且打印过程无降解。
morphological characterization：光学与SEM确认针长1.09±0.15 mm、尖径35±0.62 μm，层状纹理源于DLP角度打印，尺寸满足透皮需求。
mechanical properties and the insertion test：单针耐压约4 N（总200 N），高于手动穿透所需0.1–3 N；Parafilm穿透深达242 μm，超越20 μm角质层（SC），部分针体留于膜层，证结构完整可入皮。
water uptake：20 min吸水50%，24 h增重3倍，PEGDMA交联度平衡了结构保持与吸水溶胀。
in vitro drug release and the stability of API after printing：树脂与针体DN载量0.34±0.09%与0.31±0.01%（理论0.33%），无统计差异，HPLC无新峰；7 h释80%、24 h释100%，拟一级动力学（R2=0.9626），属溶胀扩散控释。
ex vivo permeation study and histological evaluation：大鼠皮肤24 h DN透皮量较水溶液提升10倍，组织滞留约14±0.5 μg（对照16±0.7 μg）；H&E见约100 μm针道达真皮，无坏死或毒理征象，过量溶胀未致刺激。
MTT assay：NIH-3T3与浸提液孵育24/48 h，低浓度活力>75%，高浓度呈剂量依赖下降，整体可接受。
live/dead assay：活死染色示树脂组存活为主但形态略变，归因于残余未反应大分子单体。
cell morphology study：膜（红）/核（蓝）染色示细胞铺展、丝状伪足保留，树脂组铺展受限但无膜破裂。
caspase-3/7 activity evaluation：绿色荧光缺如，证无凋亡通路激活。
讨论与结论翻译
讨论指出，HMN机械弱于固体聚合微针，但EUL100增强使本体系达穿透力；溶胀促扩散但过度溶胀或致刺激，组织学未见此现象；老年人皮肤水合低或影响性能，需老龄皮肤模型验证；DLP单步无模优于既往多步载DN微针。结论：研究人员成功以DLP一步打印PEGDMA/PEG300/EUL100载DN水凝胶微针，针尖35 μm、耐压200 N、20 min半溶胀、24 h全释药、大鼠皮透量增10倍、成纤维细胞活力>75%且无caspase-3/-7凋亡，证实该无模光固化平台具备高载药、控释与体表安全性，为阿尔茨海默病多奈哌齐皮内治疗提供可扩展制造路径。
