人工辅助下宫颈胃型腺癌的组织病理学诊断：一项多中心模型开发与验证研究

《The Journal of Pathology: Clinical Research》：Artificial intelligence-assisted histopathological diagnosis of endocervical gastric-type adenocarcinoma: a multicenter model development and validation study

　　

宫颈胃型腺癌（endocervical gastric-type adenocarcinoma, GAS）是宫颈癌中侵袭性最强的亚型之一，常因形态学模糊而被漏诊，导致诊断延迟。尽管分子与基因组检测可用，但其高成本、复杂性与有限可重复性限制了临床应用。本研究因此提出一种仅基于H&E染色组织病理图像的高灵敏度人工智能（artificial intelligence, AI）辅助诊断系统用于GAS。研究人员纳入2018年1月至2025年1月北京大学第三医院96例GAS病例的309张切片，构成迄今AI研究中最大的GAS队列；另纳入形态相似疾病共1320张切片，分四类：正常宫颈黏膜（NORM）、良性颈管病变（BELE）、HPV相关腺癌（HPVA）与伴黏液分化的子宫内膜样癌（ECMD）。研究人员开发GASPath，基于新颖的多实例学习（multiple instance learning, MIL）框架，从H&E图像高效捕获细粒度形态变异。除内部验证外，GASPath在12个独立回顾性队列评估，并于2024年3月至2025年4月对7000余样本大规模真实世界验证。三阶段中GASPath均表现优异：内部验证（阶段I）准确率0.980（95% CI 0.977–0.983），ROC-AUC 0.995（95% CI 0.994–0.997）；外部验证（阶段II）灵敏度0.902，所提策略下升至0.968，活检样本ROC-AUC 0.990（95% CI 0.984–0.997）；大规模真实世界部署（阶段III，n=7056）平衡准确率0.953，GAS灵敏度100%（45/45正确识别）。热力图突出GAS易被低估的形态特征（不规则成角腺体、核极性轻微丧失、轻度细胞异型），这些特征与其他诊断类别存在显著形态重叠。GASPath在常规H&E切片中实现GAS高灵敏检测，免除广泛辅助检测，防止漏诊误诊，填补关键空白，简化诊断流程且不损准确性，有望实现低成本可扩展AI辅助诊断，转化该侵袭性亚型的早期检出与管理。

研究背景方面，宫颈胃型腺癌（GAS）是非HPV相关宫颈腺癌最常见亚型，西方约占所有腺癌10%、亚洲人群可达25%，5年生存率仅42%，远低于HPV相关腺癌的91%。随着HPV疫苗普及，其相对发病率预期上升，但59%病例确诊时已Ⅱ期或以上。形态学上GAS呈从微偏差腺癌（MDA）的良性外观到差分化似HPV相关腺癌（HPVA）的连续谱，且颈管活检取材浅常漏掉向内浸润生长，分子辅助检测（IHC、HPV RNA ISH、NGS）虽补信息但昂贵耗时、基层难及。人工智能在病理诊断进展迅速，但病理基础模型（foundation model）直接用于GAS受限于数据稀少与异质性高，因此研究人员开展本项研究。

研究人员构建GASPath——一种基于多实例学习（MIL）的AI系统，仅输入H&E全切片图像（WSI），经实例编码器（Virchow2）提取patch特征，再用多智能体感知注意力（multi-agent-aware attention）机制聚合为切片级表征并输出五类概率与注意力热力图。队列来源于北京大学第三医院2018年1月至2025年1月96例GAS共309张切片（内部），12家外部中心249张GAS切片，以及2024年3月至2025年4月北医三院会诊7056张真实世界切片（含45张GAS）。三阶段验证：阶段I十万折交叉内部验证、阶段II十二中心外部回顾、阶段III七千余张真实世界连续标本；另设活检早筛子集与消融实验（模块、倍率、编码器、切分比）。

研究结果部分，Stage I: internal model validation中，GASPath内部十折交叉验证准确率0.980、F1 0.935、ROC-AUC 0.995，五类Cohen's κ 0.926，二分类κ 0.947；GAS灵敏度0.942、特异度0.994；错分多发生于HPVA→GAS与NORM→GAS；注意力图锁定不规则成角腺体、核极性丧失、间质纤维化；较CLAM、TransMIL、AB-MIL基线全面占优。Stage II: external multicenter assessment中，12中心249张GAS外部测试，默认argmax平均灵敏度0.902，sensitivity-boosted（阈值0.20）达0.954、sensitivity-first（阈值0.06）达0.968，跨中心预测概率87.5%高于0.7，基线模型灵敏度下降幅度大于GASPath。Evaluation of early diagnostic capability on biopsy samples中，内部活检205张准确率0.963、ROC-AUC 0.990接近根治标本；外部19张活检平均灵敏度0.910，HMU/DWC/NWC中心100%检出；注意力仍聚焦紊乱腺体与低核浆比透明胞质。Stage III: large-scale real-world deployment and clinical evaluation中，7056张连续会诊切片（GAS仅45张占0.6%），GASPath以argmax与0.95阈值均100%召回45例，平衡准确率0.953，开放类别ROC-AUC 0.991、内部五类0.995，TP与FP概率分布经Mann–Whitney与K–S检验显著分离；NORM误判GAS占11.5%源于形态近似，LEGH前驱被判GAS显示模型捕获前驱特征。Ablation study中，加入残差智能体R_a与软掩码M_s较vanilla提升准确1.0%、F1 1.6%；10×优于2.5×；Virchow2胜过CONCH/PLIP/ImageNet-ResNet；6:2:2切分优于4:3:3。

讨论部分指出，GASPath以仅H&E输入达临床级灵敏度，省去IHC/ISH/NGS，在活检中降低漏诊，多智能体注意力以线性复杂度逼近全局依赖，软掩码去噪保住微弱腺体线索，Virchow2仅提供通用patch嵌入、诊断表征由聚合阶段学出。局限包括回顾性选择偏倚、仅中国多中心未做显式域适应、特异度可融临床/IHC提升、Stage III为离线非在环前瞻、真实工作流影响待随机对照评估。结论翻译：GASPath在诊断GAS中展现高灵敏度、鲁棒性与可解释性，克服手工病理受形态模糊与观察者间差异的约束；通过可扩展、可负担、临床可解释的AI方案，有潜力转化宫颈腺癌的早期诊断与个体化治疗，其多中心与真实世界成功例证了高质量病理数据结合先进AI框架可驱动精准、公平、全球可及的癌症诊断。论文发表于《The Journal of Pathology: Clinical Research》。