《British Journal of Pharmacology》：The ongoing oleoylethanolamide story: Therapeutic implications in the control of obesity and its comorbidities
编辑推荐：
肥胖的全球负担持续上升，对于仅靠预防措施不足以控制病情的个体，亟需有效的药理学策略。近年来，基于肠促胰岛素（incretin）和多激动剂（multi-agonist）的疗法已实现前所未有的体重减轻，表明同时调节多条代谢通路可优化体重控制并改善肥胖相关合并症。然
肥胖的全球负担持续上升，对于仅靠预防措施不足以控制病情的个体，亟需有效的药理学策略。近年来，基于肠促胰岛素（incretin）和多激动剂（multi-agonist）的疗法已实现前所未有的体重减轻，表明同时调节多条代谢通路可优化体重控制并改善肥胖相关合并症。然而，生物学异质性、治疗反应的个体间差异以及长期结局的不确定性，凸显了探索互补性调控机制的必要性。油酰乙醇胺（OEA）是一种内源性脂质介质，在小肠中响应膳食脂质摄入而按需合成。OEA主要通过过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）发挥作用，作为一种生理性饱腹感信号，促进脂肪酸氧化并协调肠-脑通讯。临床前证据表明，OEA在不引起不适感的情况下减少食物摄入，增强脂质利用，并在饮食诱导的肥胖模型中改善代谢功能障碍，同时参与稳态和奖赏相关神经环路。新兴临床研究报告了其对体重和特定心脏代谢参数的适度但一致的效果。在本综述中，研究人员总结了关于OEA生物合成、分子靶点和作用机制的现有证据，特别关注其在摄食行为、代谢稳态和肥胖相关合并症调控中的作用，并讨论了其在不断发展的抗肥胖药物治疗格局中的潜在定位。
1 引言
体重调节依赖于持续整合营养线索、代谢需求和神经内分泌信号的适应性机制以维持能量稳态。慢性能量过剩可逐渐损害这种灵活性，导致调节系统的适应不良重塑。因此，最初支持能量平衡的代偿机制可能反而促进脂肪组织的持续积累，推动肥胖这一由多因素驱动的慢性疾病的发展。
在参与这种适应性控制的内源性系统中，一种响应膳食脂肪产生的脂质衍生介质已成为关键调节因子，即油酰乙醇酰胺（OEA），它作为一种“按需”肠道信号，将营养感知与协调的行为和代谢适应联系起来。
肥胖日益被视为一种以持续性低度炎症、内分泌和代谢功能障碍以及器官间通讯受损为特征的系统性疾病。在此背景下，胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损是这一疾病的早期和核心特征，与脂质代谢改变和炎症信号密切相关。在肥胖相关合并症中，肝脏受累尤为突出，多数情况下肥胖与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关。肥胖还与心血管并发症密切相关，包括内皮功能障碍、高血压和动脉粥样硬化性疾病。此外，肠道相关改变，如肠道微生物群组成和肠道屏障完整性的变化，可能通过肠-脑信号通路进一步加剧代谢失调。
近年来，肥胖药物治疗进入变革阶段，基于肠促胰岛素和多激动剂的疗法实现了前所未有的临床意义的体重减轻。然而，即使高效的肠促胰岛素疗法仍受制于基本的生物学和生理学机制，其持续疗效面临外周和中枢水平代偿反应的挑战，包括代谢适应、瘦体重和基础能量消耗的减少、胃肠道副作用以及饮食摄入和进食行为的改变。这些因素可能限制长期体重维持，导致停药后体重反弹。
在此背景下，OEA作为营养感知和代谢灵活性的调节因子，可能通过恢复内源性脂质响应信号网络来补充多靶点药理学方法。OEA属于N-酰基乙醇胺（NAEs）家族，该家族还包括花生四烯酸乙醇胺（AEA）、棕榈酰乙醇酰胺（PEA）等。OEA作为由omega-9脂肪酸油酸衍生的单不饱和NAE，是NAE家族中研究最深入的脂质介质之一。大量实验证据表明，外源性给予OEA可对食物摄入和脂质代谢产生显著影响，且具有良好的安全性。
然而，若干关键问题仍在积极研究中，包括全身给药后直接中枢机制与外周肠-脑机制的相对贡献、人体研究中观察到的临床效应幅度温和但可重复，以及与制剂和生物利用度相关的药代动力学挑战。
2 OEA的生物合成、降解和分子靶点
2.1 OEA作为脂质传感器的酶学机制
OEA作为NAEs家族成员，其生物效应依赖于外周组织中调控其合成和降解的酶学过程。OEA与其他NAEs一样不被储存，而是从膜磷脂前体按需生成，并被水解酶快速灭活。在生化层面，OEA生物合成遵循NAEs共同途径，主要基于N-酰基磷脂酰乙醇胺（NAPEs）作为直接前体的生成。经典途径中，NAPE形成由钙依赖性N-酰基转移酶活性介导，将油酰基从供体甘油磷脂转移至磷脂酰乙醇胺。随后，含油酰基的NAPEs被NAPE特异性磷脂酶D（NAPE-PLD）水解，释放OEA和磷脂酸。NAPE-PLD在外周组织中广泛表达，并在近端小肠肠细胞层中优先表达。此外，OEA还可通过不依赖NAPE-PLD的替代途径生成，涉及α/β-水解酶结构域蛋白4（ABHD4）和甘油磷酸二酯磷酸二酯酶（GDE1、GDE4和GDE7）。
临床前观察表明，近端小肠是OEA动员对营养最敏感的部位。进食后十二指肠和空肠中OEA水平显著升高，禁食期间下降。肠道OEA生物合成的一个显著特征是其对膳食油酸可用性的密切依赖，CD36作为脂肪酸转位酶，在近端小肠长链不饱和脂肪酸摄取中发挥关键上游作用。OEA信号终止主要由脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）介导，FAAH是小肠和肝脏中OEA降解的主要分解代谢酶。慢性营养过剩会破坏这一调控框架，高脂饮食暴露会减弱或消除进食诱导的OEA动员。
2.2 PPAR-α及其他：受体靶点和下游信号
OEA通过多种分子靶点发挥生物效应，其中核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α）是研究最充分且功能上占主导地位的介质。定量结合研究表明，OEA以纳摩尔级效力激活PPAR-α（EC50≈120 nM）。PPAR-α被外源性OEA激活后启动典型的配体依赖性转录程序，调控脂肪酸摄取、细胞内转运和线粒体β-氧化相关通路。在肥胖啮齿动物模型中，慢性OEA给药重现了持续PPAR-α激活的预期下游后果，包括增强脂肪酸分解代谢、降低循环脂质水平、减轻肝脂肪变性和减少体重增加。重要的是，这些效应在PPAR-α缺陷小鼠中基本消失。此外，PPAR-α激活对于OEA的摄食抑制作用也是必需的。
除了经典的转录活性，OEA激活PPAR-α还与快速非基因组信号机制相关。在腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元中，OEA可通过负性调节含β2亚基的烟碱型乙酰胆碱受体，快速抑制神经元活性。OEA还可激活瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道和G蛋白偶联受体119（GPR119），但这些靶点并非OEA厌食效应的必需介质。重要的是，OEA不结合或激活大麻素CB1或CB2受体。
2.3 与内源性大麻素张力和脂质代谢通路的串扰
OEA是更广泛的脂质信号网络的一部分，该网络现被概念化为“内源性大麻素组”（eCBome）。OEA、AEA和2-花生四烯酸甘油（2-AG）共享生化起源，均从膜磷脂按需合成。FAAH是多个NAEs水解的主要汇聚点。在功能上，OEA主要作为促进脂肪酸利用和分解代谢途径的外周饱腹感信号，而AEA和2-AG通过大麻素受体依赖性机制促进能量储存、脂肪生成和降低能量消耗。肥胖与AEA张力增加和OEA/AEA平衡降低相关。OEA信号可被视为对抗过度内源性大麻素活性的反向调节机制。
3 OEA抗肥胖效应的中枢和外周机制
3.1 OEA对摄食行为影响的中枢机制
摄食行为源于监测能量需求和代谢状态的稳态机制与编码食物摄入动机、情绪和情境方面的非稳态过程的整合。OEA能够影响稳态和奖赏相关环路。外周给予OEA可快速选择性激活离散的脑干和下丘脑核团，包括最后区（AP）、孤束核（NST）、室旁核（PVN）、视上核（SON）和结节乳头核（TMN）。OEA诱导的摄食抑制以延迟进餐启动为特征，不伴随内脏不适或应激激活标志物。
在下丘脑内，OEA强有力地参与催产素能信号通路，增加催产素基因表达和释放，这些效应在PPAR-α敲除小鼠中消失，中枢催产素受体拮抗剂可阻断OEA对食物摄入的影响。脑干-下丘脑连接对OEA的中枢效应至关重要，NST至PVN的去甲肾上腺素能投射的破坏可阻止OEA诱导的催产素能激活和摄食抑制。组胺能系统提供额外的调节成分，组胺缺陷或耗竭可消除OEA的效应。
OEA还调节参与摄食动机和奖赏相关方面的神经环路，通过激活PPAR-α负性调节VTA多巴胺能神经元上的β2烟碱型乙酰胆碱受体。在奖赏功能障碍模型中，亚慢性OEA治疗可恢复慢性高脂饮食大鼠的正常奖赏反应性。在挫折应激诱导的暴食样进食模型中，急性OEA给药抑制过量适口食物摄入而不影响基线摄食。
3.2 OEA的外周机制和肠-脑通讯
外周给予OEA如何与大脑通讯是核心问题。早期研究提示内脏迷走传入神经参与，但更选择性的膈下迷走神经去传入手术表明，OEA在去除腹部迷走传入神经后仍保留其摄食抑制功效。最后区（AP）作为缺乏功能性血脑屏障的室周器官，成为关键界面。AP手术消融可消除OEA诱导的摄食抑制。药代动力学分析显示，全身给药后完整OEA出现在循环中，并积累于AP、NST、弓状核/正中隆起和海马等摄食调节相关脑区，其中AP的升高最早且最显著。此外，外周OEA给药增加肠道脂肪酸氧化和循环β-羟基丁酸水平，提示继发性代谢信号可能参与向大脑传递代谢信息。
3.3 OEA抗肥胖效应的证据
OEA最初被表征为参与能量摄入和体重调节的脂质介质，抑制食物摄入是外源性给药后最一致报告的功能结局。在啮齿动物中，外周OEA给药主要通过延迟进餐启动减少摄食，不诱导应激、内脏疾病或运动活动改变。在饮食诱导肥胖模型中，重复OEA给药减少累积热量摄入并减弱体重增加和肥胖度，这些效应在肥胖动物中比瘦动物更显著。临床试验证据与临床前观察一致，随机对照试验报告口服OEA补充与体重、体重指数和腰围降低相关，常伴有食欲评分降低。
4 OEA与肥胖相关代谢合并症
4.1 代谢稳态和胰岛素敏感性
急性OEA给药不持续或直接改变循环葡萄糖、胰岛素或胰高血糖素水平。然而，在饮食诱导肥胖模型中，OEA调节能量代谢，涉及PPAR-α依赖性肝脏通路，包括减少脂质积累、增强脂肪酸氧化和下调关键糖异生酶，反映改善的肝脏代谢灵活性。在特定模型中还涉及不依赖PPAR-α的信号通路，提示OEA可能通过多种情境依赖性机制影响肝脏葡萄糖代谢。
