噁二唑酮-三氮唑衍生物作为调节血管紧张素II诱导的血管收缩的新型骨架

《ChemMedChem》：Oxadiazolone-Triazole Derivatives as a New Scaffold for Modulation of Angiotensin II-Induced Vascular Contraction

　　

本研究设计、合成并评价了一系列含有1,2,4-噁二唑-5-酮（1,2,4-oxadiazol-5-one）母核和1,2,3-三氮唑（1,2,3-triazole）片段的新型血管紧张素II 1型受体（AT₁R）拮抗剂候选物。研究人员采用半汇聚式合成路线，通过铜催化的叠氮-炔环加成反应（点击化学，click chemistry）获得化合物7a–j，目标分子产率中等至良好。利用大鼠主动脉环在血管紧张素II存在下的血管反应性实验评估了生物活性。多数化合物可降低血管紧张素II诱导的血管收缩，与推定的AT₁受体拮抗剂特征一致。其中，含有亚甲二氧基苯基取代基的化合物7f在该系列中表现出最优的生物活性谱。结果表明，供电子基团有利于活性，而强吸电子取代基（如硝基）则对活性不利。分子对接研究预测了与关键残基（尤其是Arg167和Tyr87）的相互作用，为观察到的生物活性提供了合理的结构解释。计算机模拟ADME预测显示其具有可接受的类药性质，包括符合类药性过滤规则、预测生物利用度评分，且不能透过血脑屏障。

**论文解读：基于噁二唑酮-三氮唑骨架的新型血管紧张素II受体拮抗剂候选物的设计、合成与评价**

**1. 研究背景与立项依据**

系统性动脉高血压（systemic arterial hypertension, SAH）是一种以血压持续升高为特征的多因素临床疾病，在普通成人中患病率约为33%，男性受影响更为显著。目前的一线治疗药物包括噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）、钙通道阻滞剂（CCBs）及部分β受体阻滞剂。尽管ACE抑制剂疗效确切，但部分患者需联合用药才能达到降压目标，且耐受性不佳。ARBs因具有良好的耐受性和心血管保护作用而被国际指南推荐为一线用药。然而，现有ARB类药物（如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦等）均共享联苯四唑母核结构，结构多样性有限。因此，开发结构新颖、具有新药理学特征的AT₁R拮抗剂骨架仍具重要意义。

**2. 研究内容与主要结论**

研究人员设计并合成了一系列以1,2,4-噁二唑-5-酮（1,2,4-oxadiazol-5-one）替代氯沙坦咪唑环、以1,2,3-三氮唑-苯基体系替代经典联苯结构、并以酯基替代四唑环的新型化合物7a–j。通过血管反应性实验发现，除7h外，所有化合物均能降低血管紧张素II诱导的最大收缩效应，表现出AT₁受体调节特征。其中含亚甲二氧基苯基的化合物7f活性最佳（最大效应0.038 ± 0.017 g），与阳性对照氯沙坦（1 μmol/L，最大效应0.035 ± 0.016 g）相当。构效关系分析表明，供电子基团有利于活性，而强吸电子基团（硝基）对活性不利。分子对接研究预测化合物与Arg167和Tyr87等关键残基形成氢键相互作用。计算机模拟ADME预测显示该类化合物具有高胃肠吸收、不能透过血脑屏障且符合类药性规则。

**3. 主要技术方法**

本研究采用了以下关键技术方法：（1）铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC，点击化学）作为核心合成策略；（2）大鼠离体胸主动脉环血管反应性实验（去内皮，雄性Wistar大鼠，2–3月龄，180–250 g）；（3）基于AT₁R晶体结构（PDB代码4YAY，与拮抗剂ZD7155共结晶）的分子对接模拟（GOLD Suite 5.3软件，CHEMPLP打分函数，100次运行/结构）；（4）SwissADME在线服务器进行计算机模拟ADME和类药性预测；（5）核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）及高分辨质谱（HRMS）进行结构确证。

**4. 研究结果**

**4.1 化学合成**

基于Belvisi等人以氯沙坦为原型建立的AT₁R拮抗剂药效团特征，研究人员设计了含有三唑基-苯基体系、1,2,4-噁二唑-5-酮母核和酯基的新型骨架。合成路线采用半汇聚式策略：先经Sandmeyer反应由邻氨基苯甲酸甲酯制备叠氮化物2；芳香腈3a–j与羟胺反应生成芳基偕胺肟4a–j，再经氯甲酸乙酯酰化、碱性条件下超声关环得到1,2,4-噁二唑-5-酮5a–j，随后炔丙基化得到炔烃6a–j；最后通过CuAAC点击化学反应将叠氮化物2与炔烃6a–j连接，经柱色谱纯化，以46%–83%的产率得到目标化合物7a–j。

**4.2 药理学评价**

在血管紧张素II存在下进行血管反应性实验。结果显示，多数合成化合物（100 μmol/L）可显著降低血管紧张素II诱导的最大收缩效应（p < 0.05）。化合物7f（甲基二氧苯基取代）活性最强，最大收缩效应降至0.038 ± 0.017 g，与氯沙坦相当。构效关系表明：（1）强吸电子的硝基取代（7h）导致活性完全丧失；（2）卤素取代（7e氟、7g溴）未改善活性；（3）噻吩替代苯环（7i）活性低于母体化合物7a；（4）在对位供电子取代基中，亚甲二氧基最有利，而对甲硫基（7j）活性最低。研究人员特别指出，所有化合物均在单一筛选浓度（100 μmol/L）下评价，而氯沙坦浓度为1 μmol/L，该实验仅作为初始生物学筛选，不能直接推断相对效能或与氯沙坦的药理学等效性。

**4.3 分子对接模拟**

分子对接研究首先通过再对接（redocking）进行方法验证，ZD7155的RMSD为0.834 ?，表明方法可靠。对接结果显示，所有化合物均与Arg167形成至少一个氢键，部分化合物与Tyr35、Tyr87及Tyr92存在额外相互作用。在整个系列中，除7f外，与Arg167的相互作用主要由1,2,4-噁二唑-5-酮环的羰基氧介导；而7f因亚甲二氧基的引入改变了骨架取向，使得1,2,3-三氮唑环能够与Tyr87形成直接氢键。对接分数方面，ZD7155为99.60，氯沙坦为93.39，合成化合物介于76.13–86.37之间。三氮唑环在多数化合物中主要起结构连接作用而非直接参与受体结合，但7f除外。

**4.4 计算机模拟药代动力学评价**

对活性最优的7f和母体化合物7a进行SwissADME预测。结果显示：log P（o/w）分别为2.23和2.42；水溶性预测值分别为0.0043和0.0049 mg/mL；两者均预测有高胃肠吸收、不能透过血脑屏障（AT₁R主要分布于外周，此特征有利）、符合Lipinski五规则等类药性过滤器，且无PAINS警示结构，生物利用度评分为0.55。研究人员强调这些均为基于结构的计算预测，需通过实验验证。

**4.5 讨论与结论**

研究人员指出，本研究中的噁二唑酮-三氮唑骨架不含经典的“沙坦”联苯-酸性基团药效团，但活性实验证实该类化合物可调节Ang II诱导的血管收缩。分子对接结果与活性数据之间存在一定的关联趋势：与Tyr87的相互作用仅在活性较好的化合物7a、7d、7e和7f中被预测到，提示Tyr87可能成为未来结构优化的关键位点，但研究者明确指出这并非因果关系的证明。计算机模拟ADME结果支持该类骨架作为先导化合物优化的合理起点。总体而言，该研究将氧杂二唑酮-三唑骨架确定为开发候选AT₁受体拮抗剂的新起点，化合物7f是进一步化学优化和详细药理学表征的代表性先导物，为新型抗高血压药物的研发提供了结构多样的新方向。论文发表于《ChemMedChem》。