ZBTB10 通过自调节的 ZBTB10/DNMT1/FBXW4 通路在表观遗传水平上抑制 GPX4 的活性，从而阻缓 ccRCC（肾细胞癌）的进展

《Cell Death & Disease》：ZBTB10 inhibits ccRCC progression by epigenetically silencing GPX4 through a self-regulatory ZBTB10/DNMT1/FBXW4 loop

摘要

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，对于晚期病例来说，治疗选择有限。异常的DNA甲基化和失调的铁死亡（ferroptosis）都被认为与ccRCC的进展有关，但连接这些过程的机制尚未完全明了。在本研究中，我们发现ZBTB10能够抑制ccRCC的进展，其通过转录抑制GPX4的表达，而GPX4是铁死亡过程中的关键抑制因子。具体机制如下：ZBTB10将DNMT1招募到GPX4的启动子区域，从而增加启动子的甲基化程度并沉默GPX4的表达。此外，我们还发现了一个自我调节的ZBTB10/DNMT1/FBXW4环路，该环路维持着这种表观遗传状态。FBXW4作为一种E3泛素连接酶，可促进DNMT1的降解，并直接对ZBTB10进行泛素化以降低其稳定性；反过来，ZBTB10又会将DNMT1招募到FBXW4的启动子区域，增加启动子的甲基化并抑制FBXW4的转录。这一自我调节机制使得ZBTB10和DNMT1得以稳定，维持低水平的GPX4表达，并促进ccRCC细胞中的铁死亡过程（表现为脂质过氧化和活性氧种类的积累）。综上所述，这些发现揭示了ZBTB10与ccRCC中铁死亡之间的表观遗传联系，提示针对ZBTB10/DNMT1/FBXW4/GPX4轴进行干预可能成为限制ccRCC进展的治疗方法。