《American Journal of Medical Genetics Part A》：Longitudinal Echocardiographic Surveillance of Aortic Dilation in a Phenotype-Enriched Turner Syndrome Cohort
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特纳综合征（Turner syndrome, TS）与胸主动脉病理性改变及主动脉夹层风险增加相关，然而主动脉扩张的自然史仍未得到充分阐明。研究人员开展了一项回顾性纵向研究，纳入2003年至2023年间参加美国特纳综合征协会健康心脏项目（Healthy Hear
特纳综合征（Turner syndrome, TS）与胸主动脉病理性改变及主动脉夹层风险增加相关，然而主动脉扩张的自然史仍未得到充分阐明。研究人员开展了一项回顾性纵向研究，纳入2003年至2023年间参加美国特纳综合征协会健康心脏项目（Healthy Heart Project, HHP）的TS个体。参与者按主动脉大小指数（aortic size index, ASI，> 18）或TS特异性Z评分（< 18）的降序排列进行选择，以构建一个有意富集最大未手术主动脉直径的队列。采用标准化技术对系列超声心动图进行重新测量。使用合并混合效应最佳模型框架估计患者特异性生长速率，并与整个HHP纵向数据集进行比较，以评估不同风险分层的轨迹。主要终点为全因死亡、主动脉手术或主动脉夹层的复合终点。共29例个体（20例成人，9例儿童）获得中位随访13年。纵向主动脉生长总体缓慢（≤ 0.018 cm/年），其中3例快速进展者，7例轻度进展者。未观察到主动脉夹层事件。临床事件主要由择期主动脉手术和死亡驱动。身高指数化主动脉直径（aortic height index, AHI）与复合终点的关联最强，优于ASI和TS特异性Z评分。在一个富集最大未手术主动脉的TS队列中，基线主动脉大小和临床危险因素而非生长速率主要决定临床结局。这些发现支持在TS中建立主动脉风险评估的综合框架。
**论文解读**
**一、研究背景与目的**
特纳综合征（Turner syndrome, TS）是一种由X染色体完全或部分缺失引起的先天性遗传性疾病，其心血管表型具有显著特征，包括左侧先天性心脏病的高患病率，尤其是二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve, BAV）和主动脉缩窄（coarctation of the aorta），以及以进行性胸主动脉扩张和主动脉夹层风险增加为特征的动脉病。心血管疾病是导致TS患者超额发病率和死亡率的主要原因，临床上已有共识推荐对TS患者进行早期诊断、积极血压管理以及根据主动脉大小和相关风险修饰因素制定的纵向影像学监测。然而，尽管有这些指南，TS中主动脉增大的自然史仍未被完全阐明。早期对夹层风险的估计主要来源于横断面研究和夹层注册数据，这些数据本质上富集了灾难性事件。相比之下，2016年以来进行的更近期纵向影像学研究提示，TS患者的主动脉直径在中期随访中通常保持稳定或缓慢增大，具有临床意义的进展主要集中在基线尺寸较大或存在BAV、缩窄和高血压等共存风险因素的个体中。此外，TS中主动脉大小的解读因身材矮小和体型改变而进一步复杂化。体表面积指数化指标如主动脉大小指数（aortic size index, ASI）在儿童和成人年龄段可能表现不同，并可能在身材矮小的个体中高估相对风险。因此，TS特异性Z评分和替代性异速生长方法被提出以减轻这些局限性。更近期基于结局的分析提示，绝对直径或TS特异性Z评分在某些队列中可能优于ASI预测夹层，突显了缺乏普遍最优的标化策略。基于上述背景，本研究旨在通过聚焦于在全国性TS会议筛查计划中识别出的最大未手术胸主动脉直径队列，提供补充视角，表征这一高危亚群的纵向主动脉生长模式，并检验基线主动脉大小与后续临床结局之间的关系。
**二、研究设计与方法**
本研究为回顾性队列研究，经休斯顿德克萨斯大学健康科学中心人类受试者保护委员会批准。研究对象为2003年至2023年间参加美国特纳综合征协会健康心脏项目（Healthy Heart Project, HHP）的心血管筛查个体。研究人员采用目的性抽样招募HHP参与者中主动脉直径最大的富集亚群，以获取全面的纵向影像、临床记录和结局确定。成人参与者按最大ASI（最大升主动脉直径除以体表面积）降序重新联系入组；儿童参与者按最大TS特异性主动脉Z评分（窦部或升主动脉）降序重新联系。经胸超声心动图图像采用标准化前缘至前缘技术重新测量，包括主动脉窦和最大升主动脉直径。主动脉大小采用多种互补的指数化策略表征，包括ASI、主动脉高度指数（aortic height index, AHI）和TS特异性Z评分。研究人员开发了计算流程以协调纵向主动脉测量、进行质量控制和估计生长轨迹。时间以每个参与者首次可用研究起的年数建模，不假设均匀的影像间隔。对每个患者-节段序列比较线性和二次模型，使用信息准则（AIC/BIC）和留一交叉验证（LOOCV）；当标准不一致时，选择更简约的线性模型。对于合并最佳模型估计，将所有可用来源的测量值纳入每个患者-节段的单一合并拟合，并加入来源特异性截距偏移以考虑系统性模态差异。患者特异性纵向生长速率来自合并最佳模型拟合，采用预设的层次来源权重（HHP = 2，外部超声心动图 = 1，CT/MR = 0.5）。同时，使用具有患者特异性随机截距和斜率的混合效应模型推导预期直径和残差诊断，以支持质量控制和队列水平推断。进展类别预设为：快速（≥ 3 mm/年）、轻度（1至< 3 mm/年）、稳定（< 1 mm/年）、不确定（< 3次研究）。基线直径定义为每个节段首次可用的HHP超声心动图测量值。为评估纵向生长的决定因素，使用线性回归和左截尾Tobit模型（在0 mm/年截尾）分析最佳模型斜率（mm/年）与基线主动脉直径（cm）的关系。主要终点为全因死亡、主动脉手术或主动脉夹层的复合终点；次要终点为轻度或快速进展。
**三、研究结果**
**3.1 HHP队列特征与随访**
在HHP队列的1376例个体中，842例（61%）具有≥ 2次超声心动图检查，529例（38%）具有≥ 3次研究可供纵向分析。首次超声心动图中位年龄为24.6岁（IQR 12.8–39.1），60%年龄≥ 18岁。在具有系列影像的参与者中，中位纵向随访时间为6.1年（IQR 4.0–14.0）。先天性心脏病常见，包括BAV（30%）和缩窄（21%），29%患有高血压。具有系列影像的参与者在基线时年龄较大（26.3岁对22.1岁，p < 0.001），且BAV（32.8%对26.5%，p = 0.01）、缩窄（22.2%对18.7%，p = 0.04）、高血压（32.7%对23.9%，p < 0.001）和既往心脏或主动脉手术（19.6%对15.3%，p = 0.02）的患病率更高。
**3.2 富集HHP亚群特征与随访**
研究人员尝试联系了49例具有最大ASI值的成人HHP参与者和29例具有最大TS特异性Z评分的儿童HHP参与者。最终成功入组29例TS个体（20例成人，9例儿童）进入尺寸富集亚研究。与整个HHP人群相比，富集组基线年龄较大（36.8岁），69%年龄≥ 18岁，且先天性畸形和临床风险修饰因素更为普遍，包括BAV（48%）、缩窄（34%）、高血压（38%）和既往心脏或主动脉手术（31%）。基线主动脉尺寸大于整个HHP队列观察到的值：中位升主动脉直径为2.89 cm，对应升主动脉AHI 1.94 cm/m和ASI 1.93 cm/m2。成人中位随访时间为16.0年（10.0–19.7），儿科参与者为9.0年（2.5–18）。
**3.3 影像数据完整性与质量控制**
研究人员重新测量了17/20例儿科参与者的55次超声心动图研究和所有20例成人的88份超声心动图报告，每例参与者中位5次研究（IQR 3–8）。19例参与者贡献了足够的系列超声心动图数据用于纵向建模，代表39个患者-节段纵向序列。28个患者-节段对（72%）满足高置信度生长估计的预设标准（≥ 3次超声心动图）。质量控制程序识别出稀疏的局部异常值，与预期超声心动图变异性一致，没有参与者轨迹被整体排除。
**3.4 纵向生长速率**
在整个HHP队列中，升主动脉中位生长速率为0.34 mm/年（bootstrap 95% CI 0.25–0.42；n = 220），主动脉窦为0.14 mm/年（bootstrap 95% CI 0.10–0.20；n = 239）。生长分布呈右偏态，没有任何节段的中位速率超过0.5 mm/年。在校正基线主动脉直径后，年龄不再与扩张速率独立相关。较大的基线主动脉直径与随后的生长速率呈负相关——基线直径每增加5 mm，窦部生长速率下降?0.223 mm/年（95% CI ?0.266至?0.181；p < 0.001），升主动脉下降?0.160 mm/年（95% CI ?0.208至?0.113；p < 0.001）。在富集亚群中，纵向生长速率总体较低且呈右偏态。在高置信度系列（≥ 3次超声心动图）中，升主动脉中位生长速率为0.12 mm/年（bootstrap 95% CI 0.00–0.45），主动脉窦为0.17 mm/年（bootstrap 95% CI 0.05–0.55）。在所有系列中，两个节段的中位生长率均为0.14 mm/年。在整个HHP队列中评估了临床修饰因素，在多变量logistic模型中使用≥ 1 mm/年作为终点，缩窄是进展的唯一独立预测因子，校正比值比（odds ratio, OR）范围为3.1至3.8（均p < 0.05）。BAV（OR约1.2–1.6）、高血压（OR约1.4–1.8）、45,X（OR约1.1–1.5）和既往手术（OR约1.3–1.7）在校正分析中均无统计学显著性（均p > 0.10）。在混合效应纵向模型中，时间×缩窄交互项与斜率幅度呈正相关（β约+0.21 mm/年；p < 0.05），而BAV、高血压和45,X核型的时间交互项均不显著。在富集亚群中，基线指数化主动脉大小与后续升主动脉纵向生长无显著相关性（Pearson's r = ?0.18，p = 0.51；n = 16），主动脉窦亦如此（r = ?0.11，p = 0.73；n = 12）。应用预设阈值，3个系列符合窦部或升主动脉轻度进展标准，25个系列分类为稳定，10个系列因< 3次系列测量而分类为不确定。未在任何建模策略下识别出快速进展者，敏感性分析中分类一致性超过95%。
**3.5 指数化主动脉大小与临床结局**
复合终点包括9例择期主动脉手术和3例死亡，其中1例为围手术期死亡；未观察到主动脉夹层。死亡发生于HHP入组时ASI值排名第8、第15和第42位的成人参与者。第8位ASI的参与者死于与开放主动脉瓣置换手术相关的围手术期并发症。其余两例死亡原因未知。9例参与者在随访期间接受了主动脉或相关心血管手术，中位年龄46岁（38–55岁）。最常见的手术干预为主动脉瓣置换或主动脉根部置换，包括Bentall手术（n = 5），较少见的操作包括半弓修复、瓣膜保留升主动脉移植术、缩窄支架植入术和二尖瓣置换伴房间隔缺损修补术。接受手术干预的个体影像检查频率更高（每年1.2次图像，而未接受任何干预者每年0.4次）。手术前即刻中位主动脉尺寸在主动脉窦为3.55 cm（3.12–3.73），升主动脉为3.8 cm（3.7–4.6）。在手术组中，9例中6例（67%）存在BAV，除1例外所有个体均为非嵌合体45,X核型。接受手术干预者高血压患病率更高（7/9 [78%]对4/10 [40%]）。身高指数化主动脉大小与复合终点的关联最强（每标准差增加OR 1.7），优于ASI和TS特异性Z评分。在整个HHP队列中，观察值减预期值主动脉直径随AHI线性增加，揭示出与预期异速生长尺度的系统性偏差，其中较高AHI值反映了相对于体型的不成比例的主动脉扩大。复合事件集中在基线AHI > 2.5 cm/m、非嵌合体45,X核型（OR 18.6）、高血压（OR 5.3）和BAV（OR 3.0）的个体中。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，这一纵向分析发现主动脉增大总体缓慢，相对较少的患者表现出加速扩张，且随访期间未观察到主动脉夹层，择期主动脉手术占复合事件的大多数。这些发现与几项当代纵向数据集一致，提示TS患者的主动脉直径在中期随访中经常保持稳定或缓慢增大，即使存在BAV和高血压等常见风险修饰因素也是如此。生长速率分布在HHP队列中的偏态性强化了TS胸主动脉疾病的异质性。扩张更快速的个体不常见，其特征是存在已确立的临床风险修饰因素，包括BAV、高血压、吸烟和非嵌合体45,X核型。基线主动脉直径与后续生长速率之间的负相关在方向上是稳健的，可能反映生物学和临床因素的汇合。早期扩张可能由TS固有的内侧层异常和改变的生物力学驱动，较大的基线直径可能反映已经历大量重塑并进入相对较慢扩张阶段的节段。主动脉风险分层高度依赖于所使用的异速生长标化方法。身高指数化主动脉大小与临床事件表现出最强关联，提示基于身高的标化可能有助于统一儿科和成人监测。在一个富集大未手术主动脉的TS队列中，平均生长温和，择期手术干预而非夹层是随访期间主动脉事件的主要驱动因素。
研究结论为：在选定的最大未手术胸主动脉TS个体中，基线主动脉大小和已确立的临床风险因素与临床结局的关联强于纵向生长速率。这些发现与当代TS队列一致，支持在现代监测和管理模式下建立主动脉风险评估的综合框架。
该研究发表于《American Journal of Medical Genetics Part A》。
