CHARGE综合征的脊柱受累：对管理的影响

《American Journal of Medical Genetics Part A》：Spinal Involvement in Charge Syndrome: Implications for Management

　　

摘要翻译：
CHARGE综合征（OMIM #214800）是一种常染色体显性遗传性疾病，大多数病例由CHD7基因突变引起。虽然该综合征最初以CHARGE首字母缩写命名（眼组织缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长受限、生殖器发育不良和耳部异常），但目前已认识到的表型已显著扩展，包含了颅神经功能障碍、前庭异常、喂养及胃肠道并发症、内分泌异常和肌肉骨骼受累等高度普遍的临床表现。骨骼异常此前已有描述；然而，脊柱异常的频率、谱系和临床意义仍未得到充分表征，且很可能被低估。研究人员对54例CHARGE综合征患者进行了回顾性分析，以表征脊柱受累情况并评估其对管理的影响。其中40例患者有骨骼影像学资料，影像学异常显示出相当大的表型异质性，凸显了系统性肌肉骨骼评估的重要性。研究人员在70%的个体中发现了骨骼异常，包括椎体分节缺陷、椎间盘间隙狭窄、肋骨异常和脊柱侧凸。在影像学检查的个体中，60%存在任何程度的脊柱侧凸或脊柱后凸。43%发现颈椎受累。2例（4%）被发现患有游离齿突（os odontoideum），其中1例发展为具有临床意义的寰枢椎不稳定，需要手术固定。33%的个体发现骨量减少。研究结果进一步支持了以往关于脊柱异常在CHARGE综合征中很常见的报道，同时将游离齿突确定为既往未被识别的、具有重要临床意义的颈椎表现。鉴于CHARGE综合征患者常因评估内耳和颅神经异常而接受神经影像学检查，在这些检查中仔细评估颈椎有助于早期识别具有临床意义的异常，而不会显著增加影像学负担。研究结果还强调了纵向骨科监测的重要性、从儿童期开始的骨健康主动管理，以及纳入康复策略的多学科护理，以优化长期肌肉骨骼结局。

论文解读文章：

**研究背景与问题**
CHARGE综合征（OMIM #214800）是一种常染色体显性遗传疾病，多数患者携带CHD7基因致病性变异。尽管该综合征最初以眼组织缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长受限、生殖器发育不良和耳部异常等首字母缩写命名，后续研究已将其表型谱扩展至颅神经功能障碍、前庭异常、喂养与胃肠道并发症、内分泌异常和肌肉骨骼受累等多系统表现。骨骼异常既往虽有报道，但脊柱异常的频率、异质性及临床意义仍缺乏系统表征，尤其颈椎受累和可能增加神经损伤风险的可干预异常（如寰枢椎不稳定）长期被忽视。既往研究（如Blake 1990年系列研究、Doyle与Blake 2005年的综述、Forward 2007年的问卷调查）均提示脊柱畸形（尤其是脊柱侧凸）在CHARGE综合征中常见且可在快速生长期进展，但具体谱系和管理策略尚不完善。此外，斑马鱼功能研究表明Chd7在轴向骨骼发育中起关键作用，提示脊柱受累是CHARGE综合征的内在组成部分而非继发现象。然而，临床队列中颈椎异常的系统评估仍然缺乏。该研究旨在系统表征单中心CHARGE综合征队列的脊柱受累情况，报告既往未被描述过的游离齿突（os odontoideum，第二颈椎齿状突与椎体分离的先天异常）关联，并讨论这些发现对多学科管理的意义。

**研究设计与技术方法**
研究为回顾性病例分析，样本来自加利福尼亚大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）。研究人员对81份疑似CHARGE综合征的医疗记录进行筛选，排除资料不足或替代诊断者后，最终纳入54例患者；其中32例具有CHD7致病性或可能致病性变异，22例满足典型CHARGE临床诊断标准（Blake标准或Verloes标准）但无分子确认。主要技术方法包括：①通过病历及影像学资料（包括脊柱X线平片、CT、MRI及双能X射线吸收法（DEXA））评估骨骼与脊柱表现；②采用Wilson 95％置信区间计算各特征患病率；③应用惩罚逻辑回归（penalized logistic regression）分析核心CHARGE特征与骨骼受累的关联，并用Fisher精确检验比较分子确诊组与临床诊断组间的差异；④骨量减少根据X线平片影像报告判定，部分辅以DEXA。

**研究结果**
*核心临床特征*
在全部54例患者中，眼组织缺损占65%（35/54），心脏缺陷占76%（41/54），生长受限占82%（44/54），耳部异常（外耳和/或半规管发育不良）占96%（52/54），后鼻孔闭锁占17%（9/54），智力障碍占59%（32/54）。听力损失出现在96%的患者中。该队列的表现型分布与此前报道的大型CHARGE系列研究一致，提示研究队列具有良好的代表性。

*脊柱异常*
共有40例患者有可评估的骨骼影像资料。骨骼受累见于70%（38/54）的患者，包括椎体分节缺陷、椎间盘间隙狭窄、肋骨异常及椎体融合异常。40例影像学评估者中，60%（24例）存在任何程度的脊柱侧凸或脊柱后凸，对应全队列的44%（24/54）。其中4例脊柱侧凸角度为34°~52°，另有1例无结构性椎体缺陷但存在63°的脊柱后凸侧凸。17例（占影像学检查者的43%，占全队列的31%）存在颈椎异常。2例患者被确诊为游离齿突，其中1例发展为临床显著的寰枢椎不稳定，需要外科手术固定；另1例在随访期内保持临床稳定。骨量减少在18例（全队列的33%）中经X线平片影像报告确认，其中7例行DEXA检查。

*统计分析*
惩罚逻辑回归分析显示，骨骼受累与CHARGE核心临床特征之间无统计学显著关联，提示脊柱异常可发生于该综合征的完整表型谱内，不应依据是否存在特定诊断特征而忽略骨骼系统评估。同时，分子确诊组与单纯临床诊断组之间，各骨骼表现的患病率差异亦无统计学意义。

**讨论与结论**
讨论部分强调，约70%的骨骼受累率与此前研究报道相符（Blake 1990年系列中50例中20例、Jongmans 2006年系列中47例中10例等），进一步支持脊柱异常在CHARGE综合征中常见而并非偶发。由于研究为回顾性设计，未行系统性脊柱影像检查，实际患病率可能被低估或高估，尚需前瞻性标准化影像研究加以明确。骨骼受累与核心特征无统计学关联，提示任何表型谱的患者均需警惕脊柱异常。游离齿突是本研究发现的一种既往未被报道的CHARGE综合征颈椎表现。由于CHARGE患者常需接受麻醉、手术及耳科/眼科检查中的颈部操作，未被诊断的寰枢椎不稳定具有神经损伤的潜在风险。研究人员建议：鉴于该类患者常因内耳、颅神经或气道评估而接受头颈部MRI或CT检查，在这些影像检查中同步评估上颈椎是一种低负担、高收益的策略；对出现神经症状、进行性运动改变、颈痛或已知颅颈异常者，应考虑专项颈椎影像学检查。骨量减少方面，至少三分之一的患者存在骨量减少，且骨量峰值在儿童期及青春期建立，故应从儿童期而非仅从青春期或成年期开始进行骨健康管理，包括营养优化、维生素D状态维护、负重活动、物理治疗以改善肌力与活动能力，以及针对青春期延迟或性腺功能减退的恰当内分泌评估。研究也承认局限性，包括回顾性设计、非系统影像检查导致潜在低估（尤其在年幼儿童中）以及样本量较小。总体而言，该研究提供了CHARGE综合征脊柱异常的详细临床表征，将游离齿突确立为一种此前未识别的、具有临床可干预意义的颈椎表现，强调系统性脊柱评估、对寰枢椎不稳定的高度警惕、跨生命周期的骨健康优化以及在存在肌张力低下或姿势控制障碍时尽早转诊康复治疗。

论文发表在《American Journal of Medical Genetics Part A》。研究人员（Adriana Gomes、álvaro Martín-Rodríguez、Miguel del Campo Casanelles、Daniela Carvalho、Marilyn C. Jones、Lynne M. Bird）建议，在CHARGE综合征患者接受头颈部影像检查时，将颈椎评估纳入常规神经影像方案，以降低神经系统致残率并改善长期预后。