组蛋白 H3K18 乳酰化调控 MUC13 促进肝内胆管癌顺铂耐药

《Cell Death Discovery》：MUC13 promotes cisplatin resistance in intrahepatic cholangiocarcinoma through regulation by histone H3K18 lactylation

　　

摘要

顺铂耐药仍然是肝内胆管癌（iCCA）面临的主要临床挑战；然而，其潜在机制知之甚少。基于我们之前将黏蛋白 13（MUC13）鉴定为致癌驱动因子的研究，我们旨在调查其对顺铂耐药的贡献。我们揭示了 MUC13 与组蛋白 H3K18 乳酰化（H3K18la）之间一个此前未被认识到的正反馈环路，该环路维持代谢重编程并驱动顺铂耐药。在机制上，MUC13 激活β-catenin/c-Myc 轴，上调葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和关键糖酵解酶（HK2、PKM2 和 LDHA）的表达，从而增强乳酸产生。由此导致的乳酸水平升高增加了 MUC13 启动子处的 H3K18la 富集，在转录水平上上调 MUC13，并强化糖酵解重编程和耐药性。通过抑制 LDHA 打断这一环路（从而减少乳酸介导的 H3K18 乳酰化），可在体外和体内模型中减轻顺铂耐受性。值得注意的是，高表达 MUC13 和 H3K18la 的患者来源类器官通过 LDHA 抑制剂 GSK2837808A 有效地对顺铂增敏，突显了靶向这一反馈环路的转化潜力。综上所述，我们的发现确定了 iCCA 中导致顺铂耐药的 H3K18la 和 MUC13 之间的代谢 - 表观遗传正反馈回路，并突显了组蛋白乳酰化作为一种潜在可靶向的治疗脆弱性。