《Pharmacological Research》：Targeting Tryptophan Metabolism in Cardiovascular Disease: From Immune-metabolic Crosstalk to Precision Therapy
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宿主-微生物群对色氨酸的共代谢作用日益被认为是连接饮食、肠道微生物群和免疫功能的关键枢纽，是调控心血管功能和全身稳态的核心调节网络。其在体内的分解代谢主要通过三条不同的途径进行：犬尿氨酸途径、血清素途径和肠道微生物群介导的吲哚途径。色氨酸代谢物通过多种特异性受
宿主-微生物群对色氨酸的共代谢作用日益被认为是连接饮食、肠道微生物群和免疫功能的关键枢纽，是调控心血管功能和全身稳态的核心调节网络。其在体内的分解代谢主要通过三条不同的途径进行：犬尿氨酸途径、血清素途径和肠道微生物群介导的吲哚途径。色氨酸代谢物通过多种特异性受体和非受体信号通路，对心血管系统发挥多方面的生理和病理生理效应。大量临床和基础研究证实，色氨酸代谢网络在心血管疾病（CVDs）的进展中发挥双重作用，包括动脉粥样硬化、心肌缺血/再灌注损伤和心力衰竭。然而，现有研究大多集中于单一途径或孤立的代谢物，缺乏对CVDs中整个色氨酸代谢网络的整合性、系统性视角。本综述总结了色氨酸代谢途径、色氨酸代谢物的生理效应（包括潜在的治疗靶点）及其对心血管疾病的影响。此外，基于色氨酸代谢复杂的病理生理调节机制，研究人员系统地阐述了包括饮食干预、肠道微生物群调节以及针对限速酶和核心受体的靶向药理学干预在内的治疗策略。这些多维方法有望重塑色氨酸代谢轴，为CVDs的管理和治疗提供新的治疗范式。
1. 引言
心血管疾病（CVDs）与高发病率和死亡率相关，由氧化应激、代谢失调、炎症和环境因素之间复杂的病理生理相互作用驱动，给全球健康和经济带来沉重负担。尽管目前的治疗策略能缓解症状并延缓疾病进展，但残余的心血管风险仍然存在，这凸显了对进一步机制洞察和新干预措施的迫切需求。代谢重编程已被认为是CVD病理生理学的一个关键特征。在各种代谢途径中，氨基酸代谢，特别是色氨酸降解途径，近来受到相当大的关注。
作为必需氨基酸，色氨酸仅从膳食蛋白质中获取。其代谢归宿日益被认为是连接饮食、肠道微生物群、免疫功能和心血管稳态的关键枢纽。在哺乳动物体内，色氨酸通过三条主要且相互关联的途径分解代谢：犬尿氨酸途径、血清素途径和以肠道微生物群为主的吲哚途径。这些途径产生多种生物活性代谢物，包括犬尿氨酸（Kyn）、犬尿喹啉酸（KynA）、5-羟色胺（5-HT）、硫酸吲哚酚（IS）和吲哚-3-丙酸（IPA）。重要的是，许多这些代谢物通过结合一组可成药的受体发挥作用，如芳香烃受体（AHR）、孕烷X受体（PXR）、G蛋白偶联受体35（GPR35）和多种血清素受体亚型。通过这些受体，它们调节氧化应激、炎症、线粒体功能、血小板活化和血管重塑等关键过程。
大量证据已将单个色氨酸代谢物与动脉粥样硬化、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）、高血压和心肌病的发生发展联系起来。然而，大多数研究集中于单一途径或代谢物，缺乏从药物靶点角度对CVDs中整个色氨酸代谢网络的整合性、系统性综述。此外，尽管针对色氨酸代谢的治疗策略，包括饮食干预、药理学调节和基于微生物组的方法，引起了越来越多的兴趣，但在CVDs中这些策略的系统性综合仍然缺乏。因此，本综述提出了一个整合的四层框架来理解色氨酸代谢在CVDs中的作用：代谢途径、受体和非受体靶点、特定心血管表型以及治疗干预策略。本综述综合了宿主和微生物群相关的色氨酸代谢及其对炎症、氧化应激、线粒体功能、血小板活化、血管重塑和心脏损伤的下游调节，并整合了主要CVD表型的基础和临床证据。最后，对饮食、药理学和基于微生物群的干预措施进行了批判性讨论。通过连接代谢途径、分子靶点、疾病表型和干预策略，该框架强调了色氨酸代谢作为心血管健康和疾病中的多维调节网络，并为CVDs的精准治疗开发提供了概念基础。
2. 色氨酸代谢途径
色氨酸是人类的必需氨基酸，通常来源于饮食。摄入后，它在肠道被吸收并进入体循环。虽然大部分色氨酸用于蛋白质合成，但多余的色氨酸进入分解代谢途径。在体内，分解代谢的色氨酸主要通过三条不同但又相互关联的途径代谢：犬尿氨酸途径、血清素途径以及吲哚（及其衍生物）途径。这三条代谢途径在空间分布和生理功能上高度互补。通过各自的作用以及宿主-肠道微生物群共代谢，它们产生多种生物活性代谢物。根据其生物合成来源，色氨酸代谢物被分为三类：宿主来源的代谢物、微生物群来源的代谢物以及宿主-微生物群共代谢物，它们在组织定位和潜在调节机制上存在显著差异。
2.1. 犬尿氨酸途径
犬尿氨酸途径是色氨酸的主要分解代谢途径，约占未用于蛋白质合成的色氨酸的95%。它主要发生在宿主组织中，包括肝脏、免疫细胞和肠上皮细胞。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）1/2和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）是驱动该分解代谢过程的关键酶。进入犬尿氨酸途径的色氨酸通过IDO和TDO等关键酶转化为N-甲酰犬尿氨酸（NFK），随后降解为Kyn。在不同的微环境和细胞特异性酶的驱动下，Kyn被代谢为多种下游衍生物。首先，Kyn通过犬尿氨酸转氨酶（KATs）转化为KynA。KynA不仅是G蛋白偶联受体35（GPR35）的有效内源性激动剂，也是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂。其次，Kyn被犬尿氨酸酶（KYNU）裂解形成邻氨基苯甲酸（AA）。最后，Kyn在犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）催化下发生羟基化，产生3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA），它们进一步转化为喹啉酸（QA）。QA积累过多会激活NMDA受体，引发细胞内钙超载和病理性氧化应激。重要的是，QA也是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）从头合成的前体。
2.2. 血清素途径
血清素途径是色氨酸的另一条内源性代谢途径。血清素（5-HT）是该途径的关键产物，既作为中枢神经递质，也作为外周代谢调节剂。色氨酸羟化酶（TPH）是色氨酸转化为5-HT的唯一限速酶。在体内存在两种高度同源但功能和组织特异性的TPH亚型，分别独立调控中枢和外周系统中5-HT的合成。值得注意的是，任一种亚型产生的5-HT都不能自由穿过血脑屏障（BBB）。在中枢5-HT合成途径中，主要表达在脑干和肠神经系统神经元中的TPH2介导5-HT的产生。外周5-HT合成途径由TPH1主导，其90%以上的表达定位于肠嗜铬细胞。进入血清素途径的色氨酸经TPH催化形成5-羟色氨酸（5-HTP），再经芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）进一步转化为5-HT。未结合的5-HT通过血清素转运体（SERT）回收，未被回收的部分进一步代谢为终产物5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA），通过肾脏随尿液排出。此外，在松果体中，5-HT可进一步代谢为褪黑素，这是昼夜节律的关键调节因子。
2.3. 吲哚及其衍生物途径
一小部分未被吸收的膳食色氨酸进入结肠，由肠道微生物群代谢，代表了色氨酸代谢的外源性途径。特定的肠道微生物类群通过专门的代谢酶系统产生结构多样的吲哚衍生物，使该途径成为色氨酸代谢中微生物群参与最多的途径。不同的肠道微生物物种编码特定的代谢酶系统，赋予色氨酸代谢物显著的化学多样性。首先，色氨酸酶（TnaA）广泛分布于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中，通过单步酶促反应直接将色氨酸转化为吲哚。部分循环中的吲哚可在宿主肝脏中被加工成IS，这是一种强效尿毒症毒素。其次，色氨酸脱羧酶（TrpD）催化色氨酸脱羧形成色胺。此外，芳香族氨基酸转氨酶（ArAT）直接将色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸（I3P）。最后，色氨酸可被色氨酸2-单加氧酶（TMO）催化形成吲哚-3-乙酰胺（IAM）。传统上，吲哚衍生物代谢途径被认为完全由肠道微生物群主导。然而，最近的研究揭示，宿主细胞表达的白细胞介素-4诱导基因1（IL4i1）可以催化色氨酸产生I3P及其下游吲哚衍生物，表明哺乳动物宿主细胞本身具备完整的吲哚衍生物合成能力。
3. 色氨酸代谢物的生理效应和潜在治疗靶点
3.1. 芳香烃受体（AHR）
AHR是一种配体依赖性转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋-PAS-ARNT-SIM（bHLH-PAS）蛋白家族。它在屏障组织和免疫细胞中广泛表达，在宿主防御和免疫调节中发挥核心作用。在非活性状态下，AHR以多蛋白复合物的形式存在于细胞质中。配体结合后，AHR发生构象变化，暴露核定位信号，通过输入蛋白机制主动转运进入细胞核。进入细胞核后，AHR与芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）异二聚化，识别靶基因启动子区域的异生物质响应元件，启动下游基因转录。经典靶基因包括细胞色素P450家族1亚家族A成员1（CYP1A1）和细胞色素P450家族1亚家族B成员1（CYP1B1）等。此外，AHR还通过非经典机制发挥功能：与核因子κB（NF-κB）相互作用调节炎症基因表达；与信号转导及转录激活因子（STAT）家族相互作用，影响辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）分化平衡。激活后，AHR在CVDs中发挥保护性或双向调节作用。Kyn通过AHR/活性氧（ROS）途径损害心肌梗死后的心脏功能和重塑，并通过AHR/GATA结合蛋白4（GATA4）轴加剧心肌肥大。相比之下，KynA作为高亲和力AHR激动剂，通过AHR途径保护心肌细胞凋亡并维持线粒体功能。IS作为强效AHR激动剂，通过AHR/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/NF-κB和ROS/c-Jun N末端激酶（JNK）/Pit-1途径诱导血管平滑肌细胞增殖、迁移、钙化和衰老。
3.2. 5-羟色胺受体（5-HTR）
5-HTR家族是介导5-HT（血清素）生物学效应的核心受体群，广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统和外周组织。迄今为止，已在哺乳动物中鉴定出七个5-HTR亚家族（5-HT1～5-HT7）。根据分子结构特征和信号转导机制，5-HTRs分为两大类：G蛋白偶联受体（GPCRs）和配体门控阳离子通道受体。其中，只有5-HT3受体属于离子通道型受体，其余六个亚家族为GPCRs。在外周组织中，血液中大部分循环5-HT通过SERT被血小板摄取并储存在血小板致密颗粒中，血小板活化时可迅速释放发挥作用。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）通过靶向和阻断SERT发挥抗抑郁作用，同时也不可逆地阻断血小板对5-HT的摄取，最终耗竭血小板内的5-HT储存库。研究表明，药理学或遗传学抑制外周5-HT合成可显著减轻动脉粥样硬化进展，确立外周5-HT为促动脉粥样硬化介质。然而，也有研究发现慢性SSRIs给药会产生强大的促动脉粥样硬化作用，且该不良表型完全独立于血小板5-HT耗竭。在心血管系统内，血管内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）、心肌细胞和血小板中表达的5-HTRs参与调节血管张力、血压稳态、血栓形成以及心肌收缩力和重塑。在MI和心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤早期，5-HT直接刺激中性粒细胞脱颗粒和氧化应激，显著加剧心肌炎症损伤。持续的血流动力学应激下，心脏5-HT受体的“胎儿”基因程序被异常重新激活，促进心肌能量耗竭和病理性重塑。此外，5-HT系统慢性过度激活通过5-HT2B受体途径显著上调转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，刺激瓣膜间质细胞纤维化和钙化，导致纤维钙化性瓣膜性心脏病。
3.3. G蛋白偶联受体35（GPR35）
GPR35是GPCR超家族中的经典孤儿受体。该受体主要高表达于下胃肠道组织、固有免疫细胞、肝细胞、心肌细胞和血管内皮细胞。在信号转导水平，GPR35的激活主要抑制腺苷酸环化酶（AC）活性并降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而直接调节下游激酶级联反应。通过色氨酸不同代谢途径产生的KynA和5-HIAA等代谢物是目前确认的GPR35主要内源性激动剂。在全身免疫和代谢调节中，以KynA和5-HIAA为代表的色氨酸代谢物可激活表达在黏膜和免疫细胞上的GPR35，促进肠道黏膜修复，抑制促炎细胞因子分泌，并选择性调节中性粒细胞趋化和浸润。KynA介导的GPR35激活在心血管系统中发挥明确的内源性保护作用。一方面，GPR35激活直接保护心肌细胞线粒体结构和能量稳态，防止缺血期间三磷酸腺苷（ATP）耗竭，并减少ROS诱导的细胞凋亡。另一方面，它有效阻止受损线粒体DNA从心脏巨噬细胞泄漏，从而阻断环状GMP-AMP合酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）/TANK结合激酶1（TBK1）/NF-κB炎症信号通路的级联放大。在血管内皮细胞中，GPR35通过适度抑制一氧化氮（NO）的生物合成和过度释放来微调血管张力并维持全身血压稳态。
3.4. 孕烷X受体（PXR）
PXR是核受体超家族中的经典孤儿核受体，是整合机体外源环境信号、内源代谢线索和生理稳态调节的核心枢纽。PXR主要高表达于肝脏和整个肠道。肠道微生物群介导的色氨酸代谢产生的吲哚衍生物，包括吲哚和IPA，是PXR的主要内源性配体。PXR最经典的生物学功能是调节外源性物质代谢和解毒。近年来，以IPA为代表色氨酸衍生的吲哚代谢物已被确定为肠道中生理性PXR激活的主要内源性驱动因素。在肠道屏障稳态调节方面，以IPA为代表的色氨酸代谢物可激活肠道PXR，上调肠上皮细胞紧密连接蛋白编码基因的表达，直接增强肠上皮屏障功能，减少肠道通透性。在维持心血管稳态方面，一方面，IPA直接靶向无核血小板上的PXR，通过非基因组信号快速抑制Src/Lyn/Syk激酶级联反应和下游钙内流，从而抑制过度血小板活化和聚集。另一方面，IPA通过经典基因组途径激活内皮细胞（ECs）中的PXR，负性转录调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，纠正病理性过度血管舒张反应，从而维持生理性血管张力和血流动力学稳态。
